Îòêðûòîå àêöèîíåðíîå îáùåñòâî «Îðãàíèêà» Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò Õèìèêî-òåõíîëîãè åñêèé ôàêóëüòåò ÍÀÓ ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ ÅÑÊÎÉ ÊÎÍÔÅÐÅÍÖÈÈ
2 УДК 54 Материалы научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов». Томск: Изд-во ТПУ, с. В сборнике представлены материалы научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов». В пленарных и секционных докладах обсуждаются проблемы химии и технология лекарственных препаратов и полупродуктов. Значительное внимание уделено физико-химическим методам анализа и их применению в исследовании лекарственных препаратов, а также повышению безопасности технологических процессов в химфармпромышленности, обезвреживанию и утилизации токсичных органических соединений. Статьи расположены в алфавитном порядке по фамилии первого автора по секциям Томский политехнический университет, 2002.
3 Óâàæàåìûå êîëëåãè! Для Новокузнецкого ОАО «Органика» 2002 год знаменательная веха в его истории: 40 лет назад был принят в эксплуатацию первый опытно-наработочный цех Новокузнецкого химико-фармацевтического завода. В плане реализации программы ускоренного развития регионов Западной Сибири и Дальнего востока, на пустынной окраине Новокузнецка быстрыми темпами воздвигался гигант фармацевтической промышленности страны. Сотни молодых энтузиастов из Новокузнецка, Томска, Кемерова, Ленинграда, Анжеро-Судженска, Свердловска в короткие сроки, в условиях продолжающегося строительства осваивали новые технологии производства субстанций крайне необходимых здравоохранению. Левомицетин, аспирин, оксациллин и многие другие сотнями тонн пошли на родственные заводы, откуда многими миллионами упаковок таблеток и ампул расходились но всему Советскому Союзу. Для производства своих готовых лекарственных форм были построены цехи для таблетирования и ампулирования. В 70-е годы завод одним из первых в стране начал программу импортозамещения, наиболее важных и необходимых здравоохранению воспроизведенных зарубежных лекарственных препаратов, то, чем в последние годы стали заниматься крупные российские фирмы «Акрихин», и «Феррейн» и др. В то время были освоены новые технологии ряда психотропных препаратов (хлозепида, сибазона, мезапама, нозепама), диуретиков (буфенокса, оксодолина), нейролептиков (азалептина, тиаприда) и др. Эта программа продолжает свое развитие и сегодня внедрены технологии получения сердечно-сосудистых средств (пентоксифиллин, эналаприл, атенолол), обезболивающих (трамадол), анксиолитиков (алпразолам) и многие другие. Лекарства с маркой ОАО «Органика» хорошо знают врачи и больные в России и за ее пределами. Товарный знак «Органика» это знак современной технологии и высокого качества, знак надежности и гарантии! Свой юбилей ОАО «Органика» встречает не в лучшие времена российской истории. Издержки перестройки, разгул монополистов, без-
4 думное хозяйствование создают массу проблем, как и для многих предприятий. Но энтузиазм первопроходцев 60-х умение, знания и трудолюбие сохранены коллективом, и это надежный фундамент его будущих успехов. С юбилеем Вас! Генеральный директор ОАО «Органика» Е. А. Виноградов
5 ÏËÅÍÀÐÍÛÅ ÄÎÊËÀÄÛ УДК : : 545: : Áåçîïàñíîñòü ñèñòåì ïåðåðàáàòûâàþùèõ ïûëåîáðàçóþùèå ìàòåðèàëû А. И. Сечин Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, Òîìñê Проблема интенсификации и разработки потенциально опасных процессов может решаться путем изучения чувствительности используемых в них веществ к различным источникам зажигания и условий горения, позволяющие правильно выбрать как технологическое оборудование, так и режимы его работы. В настоящей работе представлена физическая модель зажигания пылевоздушной смеси, учитывающая прогрев твердой фазы и ее испарение. Получено выражение для периода индукции, которое может быть использовано для оценки оптимальной длительности разряда при экспериментальном определении минимальной энергии зажигания. Рассмотрены вопросы по оценке опасности воспламенения пылевоздушных смесей в технологических аппаратах. Определен алгоритм разогрева источника зажигания до заданной температуры. По предложенной методике определена область воспламенения пылевых взвесей при изменении температуры инициирующего источника зажигания. В работе предлагается разработанный безопасный способ сушки взрывоопасных пылеобразующих материалов и достижения пожаровзрывобезопасности путем исключения источников зажигания. Способ учитывает требования пожарной безопасности при проектировании сушильных устройств, в производствах дисперсных материалов входящих в категорию взрывоопасных, что сокращает время сушки, расшивая тем самым узкие места производства. Показано, что к решению этой задачи для потенциально опасных процессов можно подходить технологическим путем решения проблемы. Учтено, что основы безопасности современного химического производства должны обеспечиваться еще на стадии исследовательских работ, при разработке технологического процесса, конструкций оборудования, а также при разработке проекта во всех его основных частях. Результаты проведенных исследований были использованы при разработке технологического регламента и установления соответствия требованиям электростатической искробезопасности проектируемого оборудования. В химической промышленности широко применяют различные процессы обработки твердых пылеобразующих материалов, которые в определенных условиях могут образовывать опасные пылевоздушные смеси.
6 6 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå Дробление, размол, смешение и сортировка сыпучих материалов в большинстве своем связаны с применением движущихся и вращающихся узлов и деталей в аппаратуре, что может явиться источником энергии воспламенения и взрыва пыли в закрытых аппаратах. Увеличение производства порошковых лекарственных препаратов, представляющих наряду с пластмассами, синтетическими смолами, минеральными удобрениями, повышенную пожаро — и взрывоопасность на стадии производства, сопровождается ростом числа пожаров и взрывов, человеческих жертв и материального ущерба [1 9]. В современной химической технологии сушка и пневмотранспорт являются одной из важнейших операций, определяющих не только качественные показатели готовой продукции в целом, но и экономические показатели производства. Практика показала, что из всех процессов связанных с переработкой дисперсных материалов, наиболее опасными в отношении загораний и взрывов пылевоздушных смесей являются процессы сушки и пневмотранспортирования [10 13]. Большая вероятность аварийных ситуаций при ведении этих процессов обусловлена тем, что они протекают в области концентрационных пределов воспламенений. Кроме того, перерабатываемые материалы, как правило, обладают высокими диэлектрическими свойствами, что обуславливает их способность к образованию и накоплению зарядов, возникновению разрядов статического электричества, являющихся одним из наиболее распространенных, как и тепловых, источников зажигания горючих пылевоздушных смесей [10, 13 23]. Все это выдвигает особые требования, как к сушильному оборудованию, так и к технологическому регламенту ведения процесса сушки. В процессе эксплуатации ряда сушильных установок в полостях аппаратов образуются взрывоопасные концентрации паро — и пылевоздушных смесей, с одновременным накоплением зарядов статического электричества. Эти факторы явились причиной того, что наметившаяся в семидесятые и восьмидесятые годы тенденция к интенсификации тепло — и массообменных процессов в промышленности в результате использовании высокоактивных режимов и аппаратов в настоящее время несколько снизилась. На ряде промышленных предприятий участились случаи взрывов, загораний сушильных установок и вспомогательного оборудования. Не редко вопросы проектирования, строительства и эксплуатации нового сушильного оборудования решаются в отрыве от задачи обеспечения пожаровзрывобезопасности технологического процесса. Применение интенсивных процессов сушки, с выполнением различных мероприятий по взрывобезопасности, подразумевает наличие все-
7 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» гда достаточно высокой вероятности воспламенения пылевзвеси, т. е. при разработке этих процессов, наибольшую важность для изучения представляет процесс распространения пламени. Именно этой стороне явления в работе уделено основное внимание. Необходимо всесторонне изучить критические условия распространения пламени в аэровзвесях, так как только глубокое понимание этого процесса может подсказать эффективные технологические решения. Важной количественной характеристикой, описывающей явление критического распространения пламени в любой газодисперсной системе, является минимальная концентрация пылевзвеси. Определяя ее величину и изучая экспериментально ее зависимость от различных факторов, можно составить суждение о взрывопожароопасности обращаемых в производстве веществ, о тех технологических условиях предлагаемых в производственный регламент. Решение этой задачи состоит в разработке научно-обоснованных экспериментальных установках, моделирующих условия протекающие в процессе сушки, пневмотранспорте и рукавном фильтре. Исследование критических условий распространения пламени в аэровзвесях, с целью разработки решений повышающие надежность технологического оборудования. Разработке и проверке в производственных условиях рекомендаций по высокопроизводительному и безопасному процессу сушки. Целый ряд продуктов, поступающих на сушку, являются взрывоопасными в состоянии аэрозоля, кроме того, содержат органические растворители, все это предъявляет особые требования пожаровзрывобезопасности к сушильному оборудованию. 1. Определение вероятности взрыва в технологическом оборудовании Известно, что взрыв пылевоздушной смеси произойдет, если концентрация пыли в воздухе будет равна или больше минимальной концентрации, по которой распространяется пламя, а тепловой источник имеет равную или большую энергии зажигания высушиваемого продукта [10, 14, 23]. Так как оборудование процесса сушки представляет собой комплекс в технологической последовательности соединенных элементов, то выход из строя одного из них приводит к остановке всей системы. При этом взрыв в одном элементе может привести к взрыву и всей системы в целом [14]. Для анализа технологической системы предлагается использовать аппарат методов теории надежности. Основным показателем, характеризующим взрывоопасность технологического процесса, является веро — 7
8 8 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå ятность возникновения зажигания и взрыва в технологическом оборудовании [37]. Q з = Q гс Q ви ; (1.1) где Q з взрывоопасность системы в течение времени, Q гс вероятность образования горючей смеси, Q ви вероятность появления воспламеняющего источника зажигания. При этом процесс считается безопасным при условии Q з = год 1. (1.2) Для оценки вероятности образования в аппарате горючей смеси, функция изменения концентрации рассматривается как случайная, зависящая от множества трудно учитываемых аргументов: расхода воздуха и материала, влажности, температуры, дисперсности материала и др. Если характер ведения процесса таков, что М > НКПР (нижний концентрационный предел распространения пламени), то Q г = 1. где М весовая концентрация горючего вещества в объеме воздуха, г/м 3 ; Q г вероятность появления процесса горения в технологическом оборудовании. Нередко в рассматриваемом технологическом процессе сушки весовая концентрация пылевзвеси меньше минимальной концентрации, по которой возможно распространение пламени. Но известно, что гидродинамические потоки создают в технологическом оборудовании зоны как с повышенной концентрацией пылевзвеси, так и с пониженной. Исходя из этого можно принять Q г = 1. При этом Q гс определяется как условная вероятность появления такой концентрации в пылевом облаке, которая способна распространять пламя по объему оборудования, при условии, что горючая среда имеет место Q гс = Q г Q нкпр (1.3) где Q нкпр вероятность появления концентрации пылевой взвеси, по которой может распространяться пламя. Обычно Q нкпр определяется опытным путем, в экспериментах на распространение пламени при критических условиях по концентрации, температуре, дисперсности и др. Воспламенение от разрядов статического электричества происходит в основном в циклонах, бункерах и рукавных фильтрах. При движении по пневматическому тракту и циклоне материал электризуется, а затем большая масса заряженных частиц поступает в бункер и рукавный фильтр. И если металлические конструкции не заземлены, то может возникнуть искровой разряд, приводящий к зажиганию пылевзвеси [24]. В наших условиях можно принять вероятность возникновения искрового разряда Q и = 1.
9 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 9 Вероятность появления воспламеняющего источника зажигания Q ви определяется как условная вероятность появления источника, приводящего к воспламенению аэровзвеси при условии, что тепловой источник существует: Q ви = Q и Q в/п ; (1.4) где Q в/п вероятность воспламенения пылевой взвеси от инициирующего источника зажигания (при достаточности энергии зажигания). Обычно Q в/п определяется опытным путем в экспериментах на зажигание аэровзвеси. В результате анализа технологической системы, мы пришли к выводу, что в системе может образовываться взрывоопасная концентрация аэровзвеси с традиционной вероятностью распространения пламени в ней 10 1, от инициирующего источника зажигания искр статического электричества, появление которых с энергией зажигания аэровзвеси вероятно с Следовательно, взрывобезопасность системы оценивается как Q з = Для разработки мероприятий, позволяющих организовывать технологический процесс с взрывобезопасностью на порядок выше, чем в действующем производстве, необходимо провести исследования, повышающие традиционную вероятность распространения пламени от инициирующего источника зажигания. 2. Исследование процесса зажигания пылевоздушных смесей 2.1. Теоретическое исследование искрового зажигания пылевоздушных смесей На данном этапе была поставлена задача разработки физической модели зажигания пылевоздушной смеси, учитывающей прогрев твердой фазы и ее испарение, с целью оценки опасных и пограничных состояний технологической системы и предотвращения аварийных ситуаций [39]. Предлагаемая модель зажигания заключается в следующем: пылевоздушная смесь считается некоторым однородным веществом, теплофизические свойства которого не зависят от температуры; выделившееся в разряде тепло переносится лучистым потоком, который полностью поглощается на поверхности вещества; на поверхности вещества под действием поглощенного тепла начинается газификация (испарение), скорость которой изменяется во времени; энергия разряда расходуется на испарение и рассеивается в веществе;
10 10 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå в качестве условия зажигания принимается прогрев продуктов газификации до температуры самовоспламенения. Рассмотрен одномерный случай. Предполагается, что вещество занимает часть пространства x 0. В момент t = 0 в плоскости x = 0 начинает действовать тепловой источник мощностью q() t = σ T 4. Распре — * деление температуры в веществе в каждый момент времени с учетом затрат тепла на испарение находится из решения уравнения: 2 T T = a. (2.1.1) 2 t x С начальными и граничными условиями: (,0) (, ) T x = T t, (2.1.2) (, ) T t x k = q() t L0 v() t. (2.1.3) t x x v() t d t 0 Уравнение (3.1.1) для системы координат, движущейся со скоростью испарения v(t) вдоль оси x перепишется как при условиях t x’ x’ T 2 v() t T = a T 2 ( ‘,0) (, ) (2.1.4) T x = T t (2.1.5) T k ( 0, t) = q() t L0 v() t. (2.1.6) x ‘ Решение уравнения теплопроводности с учетом затрат тепла на испарение дает, что температура на границе испарения подчиняется закону: () ( ) t t 2 a q L0 v τ v0 T 0 v 0 * t τ T() t = dτ v( τ) exp ( t τ) Ф v0 dτ ;(2.1.7) k π 0 at τ a 0 a a * где Ф ( x) = 1 Ф( x) 2 Ф( x) l dt π 0 Используя известное соотношение x = 2 t интеграл вероятности.
11 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» x * 1 < l Ф ( x) 2 2 x+ x + 2, (2.1.8) 4 x+ x + π видим, что в (2.1.8) основную роль играет первый член. Тогда рассматривая (2.1.7) как интегральное уравнение на неизвестную функцию v(t), получим приближенное решение, учитывая только первый член в (2.1.7) () v t ( τ ) q k T dτ L. (2.1.9) a L t τ t 0 = 0 π τ 0 0 Для отыскания явного выражения для скорости нестационарного испарения и температуры поверхности необходимо решать уравнения (2.1.7) и (2.1.9) с учетом активационной формулы. Однако аналитическое решение такой задачи не представляется возможным. Одним из способов решения аналогичных задач в физике горения является задание одной из зависимостей v(t), либо T(t), исходя из общих физических соображений. Принято, что температура поверхности испарения подчиняется закону t T0() t = T0 1 exp t, (2.1.10) 0 где t 0 момент времени установления стационарного испарения. Подставляя (2.1.10) в (2.1.9), определили q k T0 π t t v() t = I0 + J0 L0 2 at t 0 L 0 0 t 0 где I0 ( x ) и J0 ( ), t t0 <, (2.1.11) x модифицированные функции Бесселя и Струве, соответственно. Так как рассматриваются времена t < t0, то, используя разложения I0 ( x ) и J0 ( x ) в ряды и, ограничиваясь основными членами рядов, а, также учитывая, что v ( 0) = 0, найдем выражение для скорости испарения вещества и времени установления стационарного испарения: () v t = π 4q 2 a 3 2 k T0 L0 t, (2.1.12)
12 12 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå 2 2 π k T0 0 = 2 t. (2.1.13) 4 a q Формулы (2.1.11) (2.1.13) справедливы до того момента времени, пока пары не прогреются до температуры самовоспламенения T свс. При зажигании паров появится дополнительный источник тепла, мощность которого определяется тепловым эффектом реакции окисления. Скорость газификации твердого вещества и температура поверхности вещества при наличии реакции окисления газовой фазы достаточно полно представлены в работах [28, 29]. Для нахождения момента времени достижения газовой фазой температуры T свс использовано выражение (2.1.10). Учитывая (2.1.13), а также соотношение ac ρ = k, получим p 2 π Cp ρ k T0 2 T0 п = ln 2 4q T0 Tсвс t. (2.1.14) T 0 Для пылевзвесей сложных органических веществ Tсвс << T0. С учетом того, что ( ) н = T, формула (2.1.14) запишется ( ) 2 Cp ρ k Tсвс Tн tп = π. (2.1.15) 2 4q Формула (2.1.15) может быть использована в простых инженерных расчетах при оценке периода индукции зажигания пылевоздушных смесей, при экспериментальном определении минимальной энергии зажигания Оценка воспламеняющей способности разрядов статического электричества В настоящее время при разработке технологических процессов, параметры выбираются таким образом, что осуществляется либо «абсолютная» либо минимальная защита. В первом случае, как правило, исключается появление опасной концентрации горючей смеси в аппарате, как в нормальном режиме, так и в аварийном. Во втором случае горючая смесь присутствует в аппарате уже в нормальном режиме работы, но по возможности не допускается появление источников зажигания. В связи с этим встает задача по оценке опасности воспламенения пылевоздушных
13 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 13 смесей в технологических аппаратах в процессе пневмосушки, которая может быть решена вероятностными методами [25 27]. Воспламенение горючей смеси рассматривается как развитие дискретного пространства элементарных событий: образование горючей смеси и воспламеняющего теплового источника [40]. Известно что, вероятность воспламенения горючей смеси Р(в) есть произведение двух вероятностей: вероятности образования горючей смеси Р(г) на вероятность появления воспламеняющего теплового источника Р(в. и.). P( в) = P( г) P( в. и. ), (2.2.1) Очевидно, что вероятность образования горючей смеси при пневмосушке порошкообразных веществ приравнивается к единице. Вероятность появления воспламеняющего источника в аппарате определяется как условная вероятность, вероятность появления достаточной энергии воспламеняющего источника при условии, что сам источник присутствует: P( в. и. ) = P( и) P( э), (2.2.2) Обычно Р(э) определяется лабораторными исследованиями в экспериментах на зажигание пылевоздушных смесей искровыми разрядами. При этом фиксируется их энергетическая мощность. Вероятность Р(и) для разрядов статического электричества обычно принимается равной единице, если внутри оборудования перерабатываются диэлектрические материалы, так как разряды следуют непрерывно в течение всего времени ведения технологического процесса. При переработке сыпучих диэлектрических материалов заряд, реализованный в разряде, есть случайная величина (СВ), подчиняющаяся логарифмически нормальному закону распределения. Вероятность того, что СВ-заряд, реализованный в разряде, будет равен или больше воспламеняющего, определяется из выражения где lg Ф lg P( в. и. ) P( gр gз) 1 Ф ( g ) lg( g ) з 0 σ ( g ) lg( g ) з 0 = = σ, (2.2.3) нормированная функция Лапласа; g p за — ряд, реализованный в разряде; g з заряд, воспламеняющий данную смесь, определяемый энергией зажигания этой смеси; σ среднеквадратическое отклонение СВ; g 0 математическое ожидание случайной
14 14 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå величины. В [30] показано, что воспламеняющий разряд (g з ) однозначно определяется минимальной энергией воспламенения горючей смеси W м. Из уравнения (2.2.3) видно, что ( в. и. )
1 P W м W, (2.2.4) м Тогда с учетом вышеизложенного: ( ) 1 1 W м P в
НПВ, (2.2.5) Вероятность воспламенения горючей смеси обратно пропорциональна произведению концентраций нижнего предела воспламенения на минимальную энергию зажигания. Чем меньше это произведение, тем опаснее следует считать технологический процесс. Для инженерной практики важно рассчитать время появления воспламеняющего электростатического разряда, если известны характеристики распределения СВ, параметры: g 0 и s. Исходя из допущения, что частота следования разрядов λ, подчиняется закону: λ = λ0 exp, (2.2.6) где I э ток электризации; В параметр, определяемый экспериментом, имеющий размерность тока, к/с. Тогда время появления воспламеняющего разряда: τ в Nр = = λ P В Iэ 1 ( в. и. ), (2.2.7) λ где N р количество разрядов, до появления первого воспламеняющего разряда. Далее имеем: В ( gз ) lg( g0 ) Iэ lg τв = 1 Ф λ exp σ. (2.2.8) Выражение (2.2.8) можно использовать при оценке предлагаемых мероприятий и технологических решений. Допустимость разрядов статического электричества устанавливается по электрическим показателям пожарной опасности обращаемого в производстве вещества минимальной энергии зажигания и соответствующим ей значениям линейной плотности энергии и разряда в униполярном импульсном разряде статического электричества.
15 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Известно, что оборудование соответствует требованиям электростатической искробезопасности при отсутствии разрядов, способных воспламенить горючие смеси, минимальная энергия зажигания которых в 2.5 раза меньше наименьшей минимальной энергии зажигания горючей смеси, обращающейся в производстве. Это соблюдается при условии, если линейная плотность энергии W L не превышает допустимого значения W LД : W L = W LД, (2.2.9) Отсюда W LД = 0.4 W m l 1, (2.2.10) где W m минимальная энергия зажигания, мдж; l длина разрядного промежутка, при котором определяется значение минимальной энергии зажигания. Для анализа электростатической искробезопасности технологического оборудования, введем обозначение наибольшего линейного размера области ионизации, образующейся при разряде на электрод с безопасным радиусом кривизны поверхности l k. А величину l выразим как R радиус вписанной поверхности, тогда: l k = 22 R i, (2.2.11) Как показывают экспериментальные исследования, разряды статического электричества, протекающие в заряженных объемах диаметром 2 l k, не несут энергии способной инициировать горение горючей смеси [31]. В результате проведенной работы можно сделать следующий вывод, получен алгоритм, позволяющий расчетным методом определять время появления воспламеняющего разряда статического электричества. Зависимость (2.2.11) можно применять при разработке и установке, как размеров технологического оборудования перерабатывающего взрывопожароопасные пылеобразующие материалы, так и нейтрализаторов статического электричества Определение температуры источника вынужденного зажигания аэровзвесей пылеобразующих материалов Известно, какую важность имеет определение критических условий горения пылевых взвесей, их большое значение, как при категорировании перерабатываемых материалов, так и при определении технологических параметров производства [10, 23, 32]. В данном разделе изучалась возможность варьирования температуры нагрева инициирующего источника зажигания в реакционном объеме, в котором предполагается моделирование некоторых технологических условий, имеющие место при переработке пылеобразующих материалов. 15
16 16 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå На основании литературного обзора и проведенного анализа была сформулирована следующая задача исследования: определить алгоритм разогрева источника зажигания до заданной температуры и приведение его к виду, позволяющему использование в инженерной практике [41]. Исходя из экспериментальной практики полагаем, что инициирующий источник зажигания должен быть удобным и простым, легко автоматизирующимся. Таким условиям удовлетворяет метод нагретой поверхности твердого тела с регулировкой температуры от 500 до 1100 ± 20 С. На практике сама необходимость измерения температуры инициирующего источника зажигания вызывается именно тем, что она не остается постоянной, а изменяется в функции от изменения других величин. В этом случае необходимо установить вид функциональной зависимости Y = f(x). Искомая математическая модель функциональной зависимости Y = f(x) может быть найдена лишь в результате совместной обработки всех полученных значений X и Y. Были проведены исследования и установлены искомые зависимости нагрева инициирующего источника во взаимосвязи от напряжения и времени нагрева. Используя метод подбора аппроксимирующей функции, решили задачу аналитического описания этих зависимостей. Вид полученных характеристик аппроксимируется дробно-рациональной функцией m a X Y =, (2.3.1) n n b + X По выбранным точкам на экспериментальной кривой решая систему уравнений, определили входящие в уравнение параметры а и b. В результате получили уравнение, характеризующее температуру источника зажигания в единицу времени при определенном напряжении на нем (24.3 U ) τ T =, (2.3.2) τ где T температура инициирующего источника зажигания, С; τ время, за которое нагревается источник зажигания, секунда; U напряжение на источнике зажигания, В. Для определения необходимого напряжения при требуемом времени и температуре, имеем T τ + T τ U =, (2.3.3) 24.3
17 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Сопоставляя расчетные данные с экспериментальными, был сделан вывод, что принимаемая модель не противоречит данному полю экспериментальных данных. Из кривых на рис хорошо видно, что запаздывание срабатывания автоматики по распылению образца в реакционной камере на T, K одну и даже на две секунды влечет за собой изменение температуры инициирующего источника на С, что позволяет с высокой точностью варьировать температурой источника зажигания. 3. Исследование горения пылевоздушных смесей Воспламенение пылей нельзя выразить каким-либо одним параметром. Принятые официальные классификации и характеристики пылей являются весьма условными и не могут учитывать всего разнообразия факторов, оказывающих влияние на воспламенение пылей. Для определения взрыво — и пожароопасных характеристик вновь синтезируемых веществ или создаваемых пылеобразующих процессов необходимо в каждом конкретном случае провести лабораторные и укрупненные испытания в условиях, по возможности близких к производственным, с применением различных реальных источников воспламенения. Воспламенение смеси пыли с воздухом является одним из важнейших свойств горючих пылей; она определяет способность их распространять пламя по всему объему взвешенной пыли в воздухе при определенной минимальной концентрации этой пыли. Из большой совокупности положений и фактов были сформулированы следующие задачи исследования: 1. Экспериментально доказать принципиальную возможность исследования распространения пламени в аэровзвесях с минимально критическими концентрациями пылевых взвесей и изменяемой температурой инициирующего источника зажигания t, c Рис Зависимость нагрева инициирующего источника зажигания от напряжения на нем. 1 при напряжении на инициирующем источнике 40 В; 2 при напряжении 50 В; 3 При напряжении 60 В 3 2 1
18 18 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå 2. Определить критические концентрации пылевых взвесей, по которым возможно распространение пламени. 3. Определить область воспламенения пылевых взвесей при изменении температуры инициирующего источника зажигания. 4. Определить критическую температуру источника зажигания аэровзвеси Экспериментальная установка Положив в основу принцип импульсного распыления вещества из форсунки и создания пылевого облака с равномерным распределением частиц, была разработана математическая модель распределения частиц в объеме реакционной камеры моделирующей производственные условия в технологическом оборудовании при различных регламентных давлениях [33, 34]. По рассчитанным полям скоростей определены размеры реакционной камеры, в которой наилучшим способом достигается равномерное распределение вещества в объеме. Экспериментальная проверка, распределения концентрации по сечению потока по методу Уилтона, показала хорошую сходимость с рассчитанными по математической модели данными для нормального давления в камере. Блок-схема экспериментальной установки по исследованию критических условий распространения пламени в аэровзвесях состоит из следующих узлов: испытательная камера с размерами, рекомендованными в разработанной модели, блок формирования пневматического импульса, блоков управления и регистрации. Блок формирования пневматического импульса состоит из компрессора, крана, ресивера с манометром, электромагнитного крана, форсунки, расположенной в верхней части верхнего фланца. Конусный распылитель с эжекционной форсункой состоит из конуса, служащего одновременно верхней крышкой реакционного сосуда, и форкамеры. Образец исследуемого вещества, помещенный в форсунку, взвихривается при кратковременной подаче сжатого воздуха и увлекается в реакционную камеру, где происходит его воспламенение. Блок управления состоит из: источника зажигания и электронной части, обеспечивающей синхронизацию срабатывания источника зажигания с моментом начала распыления, и включения регистрации показаний Методика проведения эксперимента Методика проведения эксперимента также претерпела изменения от имеющихся аналогов, так как при расширении диапазонов применения
19 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» установки преследовалась цель и более точного определения критических концентраций пылевой взвеси. В предварительно герметизированной реакционной камере при включенных блоках регистрации и инициирующего источника зажигания, температура которого устанавливается 1050 С, проводят холостой опыт, с избыточным начальным давлением в ресивере 50.7 кпа. В дальнейшем полученные показания этого опыта используют для сравнения с показаниями рабочих опытов. Приготовляют навеску испытуемой пыли с точностью грамма и проводят испытание на воспламенение. Для этого в форсунку помещают навеску исследуемого вещества весом 0.05 грамма, плотно завинчивают крышку, накачивают компрессором, фиксируя по манометру, воздух в ресивер до 50.7 кпа, включают регистрационный блок в режим регистрации и осуществляют пуск установки. Если пламя распространилось до верхней термопары и выше, и произошел отличный от холостого опыта рост давления, то опыт считается положительным, в противном случае или в случае отсутствия одного из показателей (распространения пламени до верхнего фланца камеры или отсутствие роста давления) считается отказом. Вскрывая форсунку, смотрят: все ли вещество участвовало в распылении. Если в форсунке осталось не распыленное вещество, повторяют опыт, увеличивая величину распыляющего импульса до тех пор, пока форсунка не будет оставаться пустой, что говорит о полном распылении образца. В случае же пустой форсунки, опыт повторяют с прежней навеской, уменьшая величину распыляющего импульса. Таким образом, определяется оптимальный распыляющий импульс для данной навески конкретного вещества. Если воспламенение и распространение пламени не обнаружено, то навеску увеличивают на 0.05 грамма. Получив положительный результат при очередной навеске, начинают искать предельные условия распространения пламени, уменьшая или увеличивая навеску. Так поступают до тех пор, пока не будут найдены две концентрации пыли, различающиеся не более чем на 0.01 грамма, таких, что при одной происходит воспламенение, а при другой нет (то есть отказ). Наличие или отсутствие воспламенения при найденных концентрациях проверяют серией контрольных экспериментов. Их проводят не менее 10, с навеской, не дающей воспламенения. В случае одного воспламенения в серии контрольных опытов, величину навески понижают на 0.01 грамма, и так до тех пор пока не получают всю серию не воспламенения аэровзвеси. 19
20 20 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå После проведения каждого опыта снимают нижний фланец, отключая источник зажигания, и очищают реакционную камеру от осевшей пыли и продуктов сгорания, продувают ее сжатым воздухом. Определяя область горения пылевой взвеси при изменении температуры инициирующего источника зажигания, эксперимент проводят по такой же методике. Температуру источника зажигания понижают на 50 С, определив при этой температуре все критические характеристики, ее вновь понижают на ту же величину 50 С. Так поступают до тех пор, пока пылевая взвесь не перестанет воспламеняться, а горение распространяться по всему объему реакционной камеры. Испытываемую пыль, готовя к опытам, рассеивают на вибросите. Все эксперименты проводят с образцами следующих фракций: 0 63 мкм, мкм, мкм, мкм, мкм, мкм. Остаток на сите 315 мкм не используют. Испытания начинают с самой мелкой пыли, с фракции 0 63 мкм, так как чаще оказывается, что мелкая пыль опаснее крупной Результаты исследований Апробация методики и установки проводилась на бензойной кислоте, брутто формула С 7 Н 6 О 2 ЧДА. Частицы дисперсностью мкм имеют предел воспламенения 36.7 г/м 3 во всем диапазоне изменения температур. Следует отметить, что результаты, полученные для температуры 1100 С, согласуются с имеющимися в литературе данными [32]. Это говорит о том, что экспериментальная установка и разработанная методика коррелируют с утвержденной стандартом методикой [35] и расширяют область ее применения, повышая качество эксперимента. Рис Критические условия распространения пламени по аэровзвеси бензойной кислоты; 1 дисперсность 0 63 мкм; мкм; мкм; мкм; мкм; мкм Из рис видно, что кривые не изменяются в основном экспериментальном интервале. То есть в области тем-
21 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ператур С на реакцию горения не влияет мощность инициирующего источника зажигания, и только при температуре 850 С и 1100 С наблюдается некоторое повышение нижнего предела распространения пламени. При детальном рассмотрении можно заметить, что в физико-химической картине процессов протекающих в зоне реакции наблюдаются интересные кинетические особенности. Эти особенности позволяют предположить о влиянии на уровень химических реакций в зоне горения температуры инициирующего источника зажигания. Отсюда можно сделать вывод о том, что существует некоторая минимальная температура инициирующего источника зажигания позволяющая запустить химические процессы окисления в системе горючее-окислитель. Это будет не температура самовоспламенения аэровзвеси, а температура воспламенения. Т. е. температура источника зажигания, при которой возможно распространение пламени по всему объему в аэровзвеси определенной концентрации. Последнее может иметь большое значение для организации безопасных регламентных условий в химических технологиях. Были определены критические условия распространения пламени по аэровзвеси для нитруллина. Нитруллин; брутто формула (неразделимая смесь изомеров): ClCH 2 CH 2 NHCO N(NO) (CH 2 ) 4 CH(NH 2 ) COOH ClCH 2 CH 2 N(NO) CONH(CH 2 ) 4 CH(NH 2 ) COOH молекулярная масса 280.7; светло-желтый кристаллический порошок; трудно растворим в воде и этиловом спирте. Из рис видно, что нижний предел распространения пламени определяется при концентрации аэровзвеси 25.7 г/м 3 и температуре инициирующего источника зажигания 900 С. Хотя для этой дисперсности, при определении предельных условий го — М, г/м Т, 0 С Рис Критические условия распространения пламени по аэровзвеси Нитруллин; 1 дисперсность 0 63 мкм; мкм; мкм; мкм; мкм; мкм
22 22 М, г/м Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå 40 Т, 0 С Рис Критические условия распространения пламени по аэровзвеси сахарозы; 1 дисперсность 0 63 мкм; мкм; мкм; мкм; мкм рения по методике утвержденной Государственным стандартом, величина нижнего предела воспламенения составляет 32.3 г/м 3. Также определены критические условия распространения пламени по аэровзвеси сахарозы. Сахароза; брутто формула: С 12 Н 22 О 11 ХЧ; мол. масса 342.3; горючее белого цвета порошкообразное вещество с массовой долей основного вещества %. Из рис видно, что нижний предел распространения пламени определяется при концентрации аэровзвеси 48 г/м 3 и температуре инициирующего источника зажигания 850 С. Хотя для этой дисперсности, при определении предельных условий горения по методике утвержденной Государственным стандартом, величина нижнего предела воспламенения составляет 52 г/м 3. Аналогично, как и в случае бензойной кислоты видно, что кривые не изменяются в основном диапазоне эксперимента. То есть, для пылей дисперсностью до 200 мкм, в области температур С на реакцию горения не влияет мощность инициирующего источника зажигания. Исследуем предельные условия горения аэровзвеси глюкозы. Брутто формула С 6 Н 12 О 6 Н 2 О; мол. масса ; горючий белого цвета мелкокристаллический порошок. Критические условия распространения пламени по аэровзвеси глюкозы, рис говорят о том, что по классификации пожаровзрывоопасности это взрывоопасное вещество с пределом воспламенения 45 г/м 3. Хотя, при определении предельных условий горения по методике утвержденной Государственным стандартом, величина нижнего предела воспламенения составляет 55 г/м 3. Из представленных экспериментальных данных (рис ) хорошо видно, что в физико-химической картине процессов протекающих в зоне реакции также наблюдаются интересные кинетические особенности, характеризующие влияние на уровень химических реакций в зоне горения температуры инициирующего источника зажигания. Полученные кинетические зависимости наглядно характеризуют из-
23 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» менение чувствительности аэровзвеси в определенных фракционных составах Определение температуры воспламенения аэровзвеси Рассмотрим теперь температуру воспламенения аэровзвеси Т в. В литературных источниках встречаются рассуждения об этом показателе, но ни методики определения, ни результатов исследований они не приводят. Этот параметр не введен в номенклатуру определяемых показателей пожаровзрывоопасности аэровзвесей, но его введение, по всей видимости, может дополнить информацию, необходимую при анализе опасности пылевых взвесей. Вообще говоря, температура воспламенения аэровзвесей не является полной абстракцией: ее можно рассматривать как температуру, при которой экзотермическая реакция имеет столь высокую скорость, что эффектом выделения тепла уже нельзя пренебречь. Такое определение позволяет установить Т в в довольно узком интервале. Таким образом, проблема состоит не столько в числовом значении температуры воспламенения аэровзвеси, сколько в ее четком определении. Исследование критической температуры источника зажигания аэровзвеси сахарозы (рис ) показало, что при температуре в 600 С горение пылевой взвеси осуществляется только в узком диапазоне концентраций г/м 3. А вне этой области даже при концентрациях 1500 г/м 3 воспламенения смеси не наблюдалось. Но стоит только увеличить температуру источника зажигания на 50 С, как происходит воспламенение смеси со всеми известными исследователям характеристиками. При температуре источника зажигания 550 С воспламенения смеси не наблюдается во всем диапазоне изменения концентраций, аналогично и при температуре 500 С. Сделанное ранее предположение, о существовании некоторой минималь — 23 Рис Критические условия распространения пламени по аэровзвеси глюкозы; 1 дисперсность 0 63 мкм; мкм; мкм; мкм; мкм
24 24 М, г/м Т, о С Рис Определение критической температуры инициирования горения аэровзвеси сахарозы М, г/м ной температуры инициирующего источника зажигания позволяющего запустить химические процессы окисления в системе горючее-окислитель, экспериментально подтвердилось. Из полученных результатов видно, что это не температура самовоспламенения аэровзвеси, а температура ее воспламенения, которая в данном случае составляет 600 С. Аналогичные исследования были проведены для аэровзвесей Д-глюкозы (рис ). При определении критической температуры инициирования источника зажигания аэровзвеси Д-глюкозы было установлено, что при температуре в 600 С горение системы пыль-воздух осуществляется в диапазоне концентраций г/м 3, вне этой области даже при концентрациях 1500 г/м 3 воспламенения смеси не наблюдалось. При увеличении температуры источника зажигания на 50 С, происходит воспламенение смеси. При температуре источника зажигания 550 С воспламенения смеси не наблюдается, как и при температуре 500 С. На основании полученных результатов можно сделать заключение, что температура воспламенения аэровзвеси Д-глюкозы составляет 600 С. На основе полученных результатов можно сформулировать условия пожаровзрывобезопасности при использовании пылеобразующих веществ и материалов. Для обеспечения пожаровзрывобезопасности процессов производства и переработки пылеобразующих веществ и материалов данные о показателях пожаровзрывоопасности этих веществ используются с коэффициентами безопасности, приведенными в Государствен — Т, о С Рис Определение критической температуры инициирования горения аэровзвеси Д-глюкозы Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå
25 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ном стандарте [35]. Предотвращение образования в горючей среде (или внесения в нее) источников зажигания с Т в аэровзвеси можно определить из выражения Т без = 0.8 Т в (3.4.1) где Т без безопасная температура для аэровзвеси, С; Т в температура воспламенения аэровзвеси, С. Исходя из выражения (3.4.1) можно сделать вывод, что для аэровзвеси сахарозы Т без составит 480 С. Другими словами, если в технологическом оборудовании, в котором горючее вещество находится в состоянии аэровзвеси, появится источник зажигания с температурой равной или меньшей Т без, воспламенения не произойдет. Но надо иметь в виду, что при длительном нахождении этого источника внутри оборудования его безопасность будут определять другие показатели пожаровзрывоопасности. 4. Разработка безопасного способа сушки пылеобразующих материалов В практике промышленного использования процессов сушки зачастую возникают противоречия между необходимостью повышать производительность сушильных аппаратов, снижать стоимость сушки и требованиями безопасности. Принимаемые при этом инженерные решения далеко не всегда обеспечивают нормативный уровень безопасности. Статистические данные свидетельствуют о том, что процессы сушки являются одними из самых пожаровзрывоопасных технологических процессов. Причинами аварий являются как ошибки обслуживающего персонала, так и конструктивные особенности технологического оборудования, близость технологических параметров к опасному уровню [10, 15, 25, 38, 45]. Наиболее радикальным способом обеспечения безопасного процесса сушки могло бы явиться предотвращение образования горючих сред внутри оборудования. Но реализовать этот способ на большинстве типов сушилок без принятия специальных мер не удается. В практике известно, что снижение горючести среды внутри работающего оборудования можно достигнуть применением инертных теплоносителей, а так же добавлением инертных материалов [21, 23]. Оценив невозможность и нецелесообразность по экономическим соображениям флегматизации среды внутри сушильного оборудования, было решено разработать безопасный способ процесса сушки пылеобразующих материалов и достижения пожаровзрывобезопасности путем 25
26 26 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå исключения источников зажигания. В результате проведенных исследований был разработан безопасный способ организации процессов сушки взрывоопасных продуктов. На первом этапе необходимо: В полном объеме изучить взрывопожароопасные характеристики [35] высушиваемого продукта и удаляемой влаги. Провести категорирование этих веществ и производств, где они обращаются, по пожаровзрывоопасности. Проанализировать, используя принцип аддитивности, реализуемый формулой Ле-Шателье, суммарную опасность смеси пылевзвеси, высушиваемой влаги и окислителя. Первоначально предполагаем в качестве теплоносителя использование атмосферного воздуха. Следующим этапом, на основе полученных экспериментальных данных: Определяем характеристический размер l к соответствующий электрическим показателям пожарной опасности веществ и материалов [16, 17, 22, 35]. Определяются структурно-механические свойства высушиваемого дисперсного материала, необходимые для правильного выбора конструкции сушильной установки и оптимальных режимов ее работы. По своей физической сущности сушка является сложным диффузионным процессом, скорость которого определяется скоростью диффузии влаги из высушиваемого материала в окружающую среду. На специальной установке проводятся исследования кинетики сушки исследуемого вещества. Проводятся дополнительные исследования пожаровзрывоопасности в близких к технологическому процессу условиях. На третьем этапе решаются следующие задачи: На основе совокупности полученных данных, осуществляется предварительный выбор метода сушки и тип сушильного устройства. При расчетах сушильного устройства и режима сушки руководствуются: линейным характеристическим размером l к [14, 24, 31]; концентрацией высушиваемого продукта, равной отношением массы транспортируемого материала к массе транспортирующего потока µ =, здесь должно выполняться условие µ НКПР ; ниж — G L ний концентрационный предел распространения пламени (НКПР)
27 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 27 определяется из анализа, используя принцип аддитивности, реализуемый формулой Ле-Шателье, суммарной опасности смеси пылевзвеси, высушиваемой влаги и окислителя, либо определяется экспериментально. При этом необходимо учитывать, что при сушке от растворителей, высушиваемая влага будет транспортироваться через сушильное устройство как составная взрывоопасной компоненты, нередко представляющая основную опасность. Результирующая концентрация определяется как µ 0 = µ п + µ, р где µ п, µ р концентрации порошка и растворителя соответственно. Следует иметь ввиду, что при концентрации растворителя больше верхнего предела распространения пламени, смесь будет флегматизироваться его присутствием. Во всех остальных случаях он будет составлять взрывоопасную компоненту. Если полученный результат устраивает с точки зрения производственной компоновки, разрабатывается технологический регламент ведения процесса сушки. Если не устраивает, повторяют выбор метода сушки и тип сушильного устройства. Так как оборудование процесса сушки представляет собой комплекс в технологической последовательности соединенных элементов (не стоит исключать и тот факт, что нередко сушильное оборудование располагается среди технологического оборудования основного производства), то выход из строя одного из них приводит к остановке всей системы. При этом взрыв в одном элементе может привести к взрыву и всей системы в целом. Для анализа технологической системы используется аппарат методов теории надежности. Основным показателем, характеризующим взрывоопасность технологического процесса, является вероятность возникновения зажигания и взрыва в технологическом оборудовании [15, 21, 27]. Четвертый этап: Для технологической системы рассматривается дерево аварий и определяется вероятность взрыва технологического оборудования. Вероятность воспламенения высушиваемого материала внутри технологического оборудования должна быть не более Разрабатываются рекомендации по пожаровзрывобезопасности при организации процесса сушки, при этом учитываются: Особенности конструкции и технологии. Потенциальная опасность.
28 28 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå Основные факторы пожара и взрыва технологического оборудования, в котором присутствуют горючие пыли. Меры пожаровзрывопредотвращения. В результате проведенной работы можно сделать следующие выводы 1. Разработанный безопасный способ сушки взрывоопасных пылеобразующих материалов учитывает требования пожарной безопасности при проектировании сушильных устройств, в производствах дисперсных материалов, что сокращает время сушки, расшивая тем самым узкие места производства. 2. Повышает надежность эксплуатации в технологическом процессе действующего сушильного оборудования, учитывая пожаровзрывоопасность высушиваемого продукта и удаляемой влаги. 3. Данный способ организации процесса сушки не может быть применим к какому-либо классу сушильных устройств, так как предполагает индивидуальный подход в каждом конкретном случае. 5. Практическая реализация результатов исследований Анализ аварий, в различных процессах переработки твердых пылеобразующих материалов, которые в определенных условиях могут образовывать опасные пылевоздушные смеси, происходящих в химической промышленности, показывает, что необходимы более детальные исследования параметров пожаровзрывоопасности, так как нормативные документы, в соответствии с которыми разрабатывается регламент производства, не дают полной информации об опасности твердых пылеобразующих материалов. Общеизвестно, что в производствах лекарственных веществ, стадии сушки и пневмотранспорта являются лимитирующими. В не меньшей степени это связано и с взрывоопасностью обращаемых в производстве веществ. Интенсификация этих процессов, ставит целый ряд проблем по повышению взрывобезопасности производств. На одном химико-фармацевтическом заводе было предложено заменить полочную сушилку на аэрофонтанную, совмещенную с пневмотранспортом. Известно, что в подобном технологическом оборудовании процесс сушки и пневмотранспортирования сопровождается образованием и накоплением зарядов статического электричества, наличие же внутри оборудования горючих аэровзвесей обуславливает пожаровзрывоопасность этого процесса [42, 43, 44].
29 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 29 Особенности конструкции и технологии В аэрофонтанной сушилке совмещенной с пневмотранспортом, влажный продукт подается в поток газообразного теплоносителя, подхватывается им и перемещается в верхнюю часть сушильной камеры. Особенностью работы аэрофонтанной сушилки является наличие восходящей струи в центре сушилки и возвращение частиц высушиваемого материала вниз вдоль стенок аппарата. Таким образом, внутри сушильной камеры происходит циркуляция материала с частотой, зависящей от скорости потока теплоносителя. Высушенный продукт транспортируется по пневмопроводу до циклонов, где и происходит отделение его от газообразного теплоносителя и накапливание в бункере. Окончательная очистка теплоносителя осуществляется в рукавном фильтре. Потенциальная опасность Внутри сушильной камеры постоянно присутствует пылевое облако, представляющее опасность взрыва. Вероятность воспламенения аэровзвеси больше в верхней части сушильной камеры, где находятся наиболее сухие частицы. Возможно самовозгорание отложений пыли, которое может возникнуть на определенных узлах технологического оборудования. Пылевые отложения могут образовываться и в пневмотранспорте, протяженность которого несколько десятков метров, соединяющего сушильную камеру с циклоном. Скопление пыли в циклоне может происходить при попадании в циклон недосушенного материала. Способы обеспечения безаварийности работы сушилки Безаварийность сушильной установки при высушивании горючего материала может быть обеспечена с помощью флегматизации, взрывоподавления и сброса избыточного давления. Поскольку зона сушки и пневмотранспорта достаточно протяженная, и перемещение потока происходит с высокой скоростью, подавление взрыва в данной сушилке затруднено и в отечественной практике не используется. Однако возможность такого способа защиты не исключается. Предохранительные мембраны являются наиболее распространенным средством защиты сушилок от разрушения взрывом. Наиболее эффективно их применение на вершине аэрофонтанной сушилки, у входа в циклон, в пневмотранспорте, бункере сухого продукта, рукавном фильтре. Конструкция питателя должна обеспечивать задержку распространения взрыва в загрузочное устройство.
30 30 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå Рекомендации по технологии Проведенный анализ процесса сушки позволяет сформулировать в общем виде основные факторы, определяющие пожарную опасность процесса: 1. Перегрев высушиваемого материала, приводящий к саморазогреванию высушиваемого продукта, термическому разложению, тлению и самовозгоранию; 2. Воспламенение высушиваемого материала спонтанно возникающими электростатическими источниками зажигания; 3. Нарушения технологического регламента; 4. Неисправность оборудования; 5. Нестационарные процессы в период запуска и остановки сушильного оборудования. Для обеспечения безаварийности процесса сушки предлагается следующее: 1. Температура сушки ограничена на уровне, недостаточном для активизации экзотермических реакций в высушиваемом веществе, она менее величины температуры разложения перерабатываемого материала на 50 С; 2. Учитывая высокие скорости прохождения теплоносителя через сушильную камеру, возможен выбор такого режима, при котором в трубе-сушилке будет поддерживаться концентрация горючего и окислителя на безопасном уровне. 3. Флегматизация среды инертными продуктами испарения. Концентрация пылевзвеси в технологическом оборудовании близкое к предельным условиям распространения пламени, что позволяет технологическому оборудованию при наличии очага воспламенения избежать разрушении путем эффективной защиты взрывными клапанами. Технологическое оборудование необходимо конструктивно оформить системой защиты от разрядов статического электричества, допускающей возможность возникновения разрядов, не способных воспламенить пылевоздушную смесь. Выводы В результате проведенных исследований можно сделать вывод о возможности использования полученных результатов для разработки технологических и других мероприятий, позволяющих организовать технологический процесс взрывобезопасностью на порядок выше, чем в действующем производстве.
31 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Также можно сделать выводы о том, что предложенная методика исследований предполагает поэтапное изучение критической концентрации пылевой взвеси, по которой возможно распространение пламени, на лабораторной установке, моделирующей равномерное распределение пылевого облака по концентрации. Эксперименты, выполненные на ней, показывают область горения пылевой взвеси при изменении температуры инициирующего источника зажигания; что позволяет использовать результаты к конкретному производству после проведения соответствующих экспериментов. Исследования позволяют произвести более точное категорирование вещества, а значит и производства, по пожаровзрывоопасности с последующей разработкой соответствующих мероприятий [32, 36]. Сделана методическая разработка определения температуры воспламенения аэровзвеси. На основе полученного результата сформулированы условия пожаровзрывобезопасности при использовании пылеобразующих веществ и материалов. На основе разработанного способа организации процесса сушки было проведено обследование ряда химико-фармацевтических производств. Полученные результаты использовались при проектировании и ввода в эксплуатацию технологического оборудования на Новокузнецком ОАО «Органика». Интенсификация процесса сушки фармацевтических препаратов позволяющее приблизить соответствие микробиологической чистоты производимого препарата к установленным фармакопейным требованиям, так как существенно снижается время сушки. Список литературы 1. Годжелло М. Г. Взрывы промышленных пылей и их предупреждение. М.: Изд. МКХ РСФСР, с. 2. Кольцов К. С., Попов Б. Г. Самовозгорание твердых веществ и материалов и его профилактика. М.: Химия, с 3. Майофис Л. С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, с, 4. Пожарная опасность веществ и материалов: Справочник / Под ред. И. В.Рябова. М.: Стройиздат, , ч.1, с.; ч.2, с. 5. Пожаро — и взрывоопасность веществ химико-фармацевтической промышленности /Сост. Н. И. Шустров, В. В. Бачкова, Л. В. Качарова; ЦВНТИМП. М., с. обзорная информ. Сер. «Химикофармацевтическая промышленность», вып.4. 31
32 32 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå 6. Field P. Dust Explosion in the UK and the Role of the Research Station. Irt. Collod. Explosibil. Dusts, Baranov. S-10 Nov, Book Pap. Pt. 1. Warsaw, 1984, Mackenzie E. D. // ASS Journ., Oct., 1968, p Mc. Gary Rogen A. // Fire Eng., 1981, v. 134, 4, p Strother Smith N. C., J. Chem. Eng., Symposium Series (Inst. Chem. Eng., London), 1971, 34, p Бесчастнов М. В. Взрывобезопасность и противоаварийная защита химико-технологических процессов. М.: Химия, с. 11. Вилюнов В. Н. Теория зажигания конденсированных веществ. Новосибирск: Наука, с. 12. Плечев М. М. Техника безопасности в производстве пресс порошков. М.: Химия, с. 13. Glor M. // J. Electrostatics, 1985, 16, 2 3, p Баклыгин В. Н., Попов Б. Г., Веревкин В. Н. Опасность генерирования электростатических зарядов при переработке дисперсных материалов. В сб.: Пожарная профилактика. М., Стройиздат, 1973, вып.8, с Бесчастнов М. В. // ЖВХО, 1974, т. XIX, 5, с Веревкин В. Н. Принципы электростатической искробезопасности. В кн.: Исследования в области безопасности и охраны труда в химической промышленности. Защита от вредного воздействия статического электричества в народном хозяйстве. М , с Разряды статического электричества и примеры возникновения загораний и пожаров. Веревкин В. Н. В сб.: Пожарная профилактика. М., Стройиздат, 1973, вып. 8, с Веревкин В. Н., Попов Б. Г., Ройзен И. С. // Пластические массы, 1966, 2, с Горшков В. И. Исследование влияния режима транспортирования сыпучих полимерных материалов в горизонтальных пневмотранспортных трубопроводах на пресс электризации. Автореф. дис. канд. техн. наук. М., с. 20. Попов Б. Г., Жуков А. И. // ЖВХО, 1979, Т. ХХ1У, 4, с Попов Б. Г., Медведева B. C., Бондарь В. А. // ЖВХО, 5, 1974, т. XIX, с Попов Б. Г., Медведева B. C., Веревкин В. Н. // ЖВХО, 1964, т.9, 3. С Корольченко А. Я. Пожаровзрывоопасность процессов сушки. М.: Стройиздат, с.
33 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 24. Максимов Б. К., Обух А. А. Статическое электричество в промышленности и защита от него. М.: Энергия, с. 25. Маршалл В. Основные опасности химических производств. М.: Мир, с. 26. Рей У. Методы управления технологическими процессами. Пер. с анг. М.: Мир, с. 27. Кафаров В. В., Мешалкин В. П. Анализ и синтез химикотехнологических систем. М.: Химия, с. 28.Теория нестационарного горения пороха/ Зельдович Я. Б., Лейпунский О. И., Либрович В. Б. М.: Наука, с. 29. Новожилов Б. В. Нестационарное горение твердых ракетных топлив. М.: Наука, с. 30. Веревкин В. Н., Попов Б. Г., Горшков В. И. Электризация сыпучих материалов в пневмотранспортных трубопроводах. Теоретические основы химической технологии Веревкин В. Н., Яйлиян Р. А. Инструкция по установлению соответствия изделий с неметаллическими материалами требованиям электростатической искробезопасности. Балашиха, ВНИИПО МВД СССР, с. 32. Пожаровзрывоопасность веществ и материалов и средства их тушения: Справ. изд.: в 2 книгах; кн.1/ Баратов А. Н., Корольченко А. Я., Кравчук Н. Г. и др. М.: Химия, с. 33. Корольченко А. Я., Сечин А. И., Яшин В. Я. // Пожарная безопасность 95: Материалы XIII Всероссийской науч. — практ. конф. М.: ВНИИПО МВД России, с. 34. А. А. Сечин, С. А. Бабенко, А. И. Сечин. Повышение надежности производств ультрадисперсных материалов. Четвертая областная научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Современные техника и технологии». Сб. статей. Томск: Издво ТПУ, с. 35.ГОСТ Пожаровзрывоопасность веществ и материалов. Номенклатура показателей и методы их определения. 36. М. В. Гуляев, В. Н. Быконя, В. Ф. Панин, А. И. Сечин. // Тезисы докладов 10-го отраслевого совещания «Проблемы и перспективы развития Томского нефтехимического комбината», Томск.: с. 37. А. А. Сечин, А. И. Сечин, В. Д. Федосова, Д. А. Цветков. //Материалы пятой Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: Изд-во ТПУ, с. 33
34 34 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå 38. А. И. Сечин, Г. Н. Фролова, В. Д. Федосова. Математическое обеспечение оценки опасности технологического процесса // Материалы шестой Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 39. В. Д. Федосова, А. И. Сечин. // Материалы шестой Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 40.А. И. Сечин, М. В. Гуляев. // Материалы шестой Всероссийской научнотехнической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 41. А. И. Сечин, С. А. Бабенко, А. А. Сечин. // Материалы шестой Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 42.А. И. Сечин, М. В. Гуляев. // Материалы шестой Всероссийской научнотехнической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 43. А. И. Сечин, М. В. Гуляев. // Материалы научно-практической конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий». Томск.: Изд-во ТПУ, Т с. 44.А. И. Сечин. // Материалы шестой Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: 2000, 6 8 дек. Т с. 45. Корольченко А. Я. Пожаровзрывобезопасность промышленной пыли. М.: Химия, с. Ñîçäàíèå è ðàçðàáîòêà ïðåïàðàòîâ, äåéñòâóþùèõ íà öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó Н. А. Мухина Ãîñóäàðñòâåííîå ïðåäïðèÿòèå Íîâîêóçíåöêèé íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòóò , ã.íîâîêóçíåöê, óë.çàùèòíàÿ, 1 Согласно данным исследований, проведенных специалистами ВОЗ, психические заболевания получают в настоящее время все более широкое распространение; особенно распространенными являются депрессии различной этиологии. В связи с этим создание и разработка психотропных препаратов, в
35 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» том числе антидепрессантов, представляют весьма важную проблему отечественного здравоохранения. Клиническая практика лечения психических заболеваний кардинальным образом изменилась с введением на мировой рынок психотропных препаратов бензодиазепинового ряда. В настоящее время известно около двух тысяч соединений бензодиазепиновой структуры, из которых в медицине нашли применение около ста. Наиболее широкую известность получили психотропные средства этого ряда хлордиазепоксид (IV), оксазепам (V), медазепам (VIII), диазепам (IX). Все четыре препарата близки по химической структуре и обладают характерными для бензодиазепиновых транквилизаторов свойствами избирательно воздействовать на психопатологические расстройства невротического уровня, уменьшать или полностью подавлять чувство страха, тревоги, эмоционального напряжения, но различаются по силе и спектру терапевтического действия. Бензодиазепиновые препараты отличаются малой токсичностью и незначительными побочными эффектами. В гг. в Новокузнецком научно-исследовательском химикофармацевтическом институте по инициативе молодого талантливого руководителя лаборатории синтеза биологически активных соединений 1 канд. хим. наук В. И. Горбунова были начаты исследования по воспроизводству вышеупомянутых препаратов. В институте был выполнен весь комплекс работ, необходимых для создания препаратов: доклинические исследования, патентные исследования, разработка технологических процессов получения субстанций и готовых лекарственных форм, лабораторных и опытно-промышленных регламентов производства, временных фармакопейных статей. Все препараты успешно прошли клинические испытания, по результатам которых были получены соответствующие разрешения Минздрава СССР на промышленный выпуск этих препаратов и применение в медицинской практике. Ключевым полупродуктом синтеза всех четырех препаратов является 3-фенил-5-хлорантранил (II, «антранил»), получаемый из паранитрохлорбензола (I) и цианистого бензила, что позволило очень удачно увязать химические и технологические процессы получения этих препаратов в единую схему, которая приведена далее. Антранил восстанавливают до 2-амино-5-хлорбензофенона, который под действием гидроксиламина гидрохлорида превращают в соответствующий оксим (III) полупродукт синтеза хлозепида (IV) и нозепама (V). 35
36 36 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå Cl I NO 2 Cl II N O C Ph Cl VI N + O C Ph OH 3 SO 4 — C l III NH 2 C N Ph OH Cl V H N N Ph O OH NHCH 3 Нозепам Cl COOPh N NHCH 3 VII Cl IV N Ph CH 3 N CH 3 N O CH 3 Cl X N N N N Ph Алпрозалам Cl N Ph VIII Мезапам Cl N Ph XI Сибозон Если антранил метилируют диметилсульфатом и затем восстанавливают, то получают 2-метиламино-5-хлорбензофенон (VII) полупродукт синтеза мезапама (VIII) и сибазона (IX). На основании разработанной НК НИХФИ научно-технической документации производство всех четырех препаратов было освоено на Новокузнецком химико-фармацевтическом заводе «Органика» (теперь ОАО «Органика»): нозепама (субстанция и таблетки по 0.01 г) в 1978 г., сибазона (субстанция, таблетки по 0.001, и г, ампулы по 2 мл 0.5 % раствор) в 1980 г., хлозепида (субстанция, таблетки по и 0.01 г) в
37 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 1982 г., мезапама (субстанция, таблетки по г) в 1984 г. Освоение промышленного производства курировали сотрудники института разработчики технологических процессов. Разработанные препараты были представлены на выставках «Здравоохранение» ВДНХ и награждены медалями: нозепам серебряной, сибазон бронзовой, хлозепид серебряной и бронзовой, мезапам бронзовой. Отдельные стадии разработанных технологических процессов защищены авторскими свидетельствами СССР и патентами РФ. В 1990 году по госзаказу в НК НИХФИ были разработаны исходные данные для проектирования модуля психотропных препаратов бенздиазепинового ряда. Необходимо отметить, что исходным полупродуктом синтеза высокоэффективного анксиолитика алпразолама (производное триазолобенздиазепина) (Х), воспроизведенного институтом позднее, является хлозепид и, таким образом, синтез алпразолама также укладывается в приведенную схему. В промышленном производстве алпразолам был освоен на ОАО «Органика» в 1999 году. Кроме того, НК НИХФИ были воспроизведены и освоены в разные годы на ОАО «Органика» другие психотропные препараты: антидепрессант ниаламид (производное гидразина), нейролептик карбидин (оригинальный препарат, производное карболина), антидепрессант цефедрин (оригинальный препарат, производное 2-аминопропанола-1), нейролептик азалептин (производное дибензодиазепина), нейролептик тиаприд (производное бензамида). Таким образом, в результате большой работы института и завода (очень кратко здесь представленной) здравоохранение страны было обеспечено необходимой научно-технической документацией и высокоэффективными отечественными препаратами. 37 Óïðàâëåíèå ïðîèçâîäñòâîì íà ÎÀÎ «Îðãàíèêà» В. А. Сивань, Т. Ю. Занина ÎÀÎ «Îðãàíèêà», , ã.íîâîêóçíåöê, Êóçíåöêîå øîññå, 3 Для каждого предприятия качество представляет собой решающий инструмент по поддержанию и повышению конкурентоспособности. Преуспевающие предприятия выбирают «качество» своей стратегией и внедряют в производство систему управления качеством (менеджмент качества), используя стандарты ИСО серии 9000.
38 38 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå Фармацевтические предприятия являются «особыми» предприятиями, так как они производят не просто продукт, а лекарство, и на таких производствах является обязательным внедрение стандартов GMP [1]. Возникает вопрос: возможно ли и нужно ли применять стандарты ИСО 9000 в фармацевтической промышленности? Стандарты ИСО носят межотраслевой характер, сформулированы в общих выражениях и внедрение их направлено, прежде всего, на повышение конкурентоспособности предприятия. Правила GMP на четверть века длиннее, предназначены исключительно для фармацевтического производства, отражают его особенности и защищают интересы здоровья человека. Правила GMP не допускают совершенствования качественных характеристик продукции, поскольку эти характеристики зафиксированы в регистрационных документах и не могут быть изменены без разрешения органа, допустившего препарат к обращению. Стандарты ИСО серии 9000, напротив, предусматривают постоянное совершенствование качества продукции на основе изучения удовлетворенности потребителя. В стандартах ИСО не упоминаются также такие важные для фармацевтического производства моменты, как предупреждение загрязнения продукта, требования к производственным помещениям, к валидации технологических процессов, не предусмотрены меры санитарии и гигиены. Нет описания обязанностей специалистов, занимающих ключевые позиции. С другой стороны, в стандартах ИСО имеется ряд моментов, не предусмотренных в GMP: экономические аспекты качества, качество маркетинга, мониторинг рынка, качество разработки продукта, использование статистических методов, метрология, руководство по качеству. Несмотря на различия, необходимо отметить единство тезиса, лежащего в основе обоих документов: анализ конечного продукта не может гарантировать качество. Гарантией качества может быть только хорошо организованное производство. Общим также являются такие элементы обеспечения качества, как входной контроль, управление параметрами производственных процессов, испытание готовых продуктов, наличие необходимой документации. На основании проведенного анализа сходства и различия этих двух документов считаем: на фармацевтических предприятиях при разработке менеджмента качества возможно использовать стандарты ИСО, но с обязательным учетом требований GMP. Начали с разработки стандарта предприятия «Управление документацией», в котором было определено, какие документы необходимы для ра-
39 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» боты системы обеспечения качества и определены уровни документов, используемых на предприятии. Далее работа осуществлялась сразу в нескольких направлениях: разработка системы самоинспекций, системы обучения персонала, системы управления производством, разработка валидационного мастер-плана. Разработанная система обучения персонала предусматривает непрерывное обучение всех сотрудников предприятия. Очень эффективно обучение, которое проводится непосредственно на предприятии. Разработав систему самоинспекций, которую документально оформили, мы выявляем несоответствия, вносим корректирующие воздействия, тем самым совершенствуем систему. Стандарт предприятия «Управление производством» описывает систему обеспечения качества в процессе производства. В данном документе мы выделили основные процессы, которые описали процедурными инструкциями: разработка продукта, постановка нового лекарственного препарата на производство, материально-техническое обеспечение, производство продукции, контроль готового продукта, метрологическое, техническое, энергетическое обеспечение. Усовершенствование организации какого-либо процесса практически всегда дает положительные результаты. Например, изменение организации межоперационного контроля в цехе инъекционных препаратов (введение разрешающего и инспекционного контроля), позволило уменьшить количество возвращенной потребителем продукции, не соответствующей по качеству. Для постоянного совершенствования необходимо проводить анализ существующей системы и, конечно, анализ удовлетворенности потребителя. Каждая претензия по качеству, поступившая от потребителя, тщательно рассматривается, изучаются причины несоответствий и разрабатываются мероприятия для предупреждения повторных несоответствий. Такая система работы позволила сократить количество претензий потребителя по качеству (1999 г. 14 претензий, 2000 г. 7, 2001 г. 3). Безусловно, внедрение менеджмента качества обеспечивает предприятию повышение имиджа и репутации, повышение производительности труда, увеличение прибыли, повышение качества и конкурентоспособности продукции, повышение качества управленческих решений и пр. Однако, несмотря на то, что стандарт GMP обязателен для всех фармацевтических предприятий, подходы к формированию целей в области качества, к обеспечению непрерывного улучшения, к измерению удовлетворенности потребителя и, наконец, к созданию системы обеспечения качества, будут различны даже у двух родственных предприятий одной отрасли. 39
41 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» В то же время, поступление в продажу некачественных лекарственных средств может привести к весьма нежелательным последствиям: в лучшем случае отсутствию ожидаемого терапевтического эффекта. Поэтому потребитель крайне заинтересован в том, чтобы купленный им, зачастую весьма дорогостоящий, препарат каждая отдельно взятая ампула или таблетка не были браком. В этом заинтересован и производитель лекарственных средств. Из-за невозможности тотального контроля всей серии (партии) препарата по основным качественным показателям, поскольку методы контроля, как правило, являются разрушающими, он вынужден браковать всю серию препарата исходя из единичных случаев отклонений от регламентированных показателей. Это приводит к значительным убыткам. Выборочная проверка (количество взятых на контроль образцов не превышает 1 % от объема серии), реально отражает качество всей серии препарата лишь при условии однородности последней. В настоящее время однородность серий достигается путем директивного внедрения системы обеспечения качества на предприятиях по производству лекарственных средств: на этапах разработки и испытания препарата (Правила GLP и GCP), на этапе производства препаратов (Правила GMP), на этапах оптовой и розничной торговли препаратами (Правила GDP и GPP). Общими элементами для всех этапов являются: наличие нормативной документации, регламентированного технологического и контрольного оборудования, регламентированных условий ведения процесса, квалифицированного персонала. Последнее (персонал), на наш взгляд, является основополагающим элементом в обеспечении качества производимых работ. На основании анализа собственного многолетнего опыта по руководству производственным отделением по производству бакпрепаратов, есть основания утверждать, что основной областью появления брака является собственно сам процесс производства лекарственных средств. А главной причиной в его появлении является нарушение исполнителями установленных правил проведения работ (технологии). Поскольку поставить около каждого работника контролера невозможно, необходимо в каждом конкретном случае разобраться: в чем кроется причина нарушений, и почему работники эти нарушения делают. Причины могут быть разнообразными. Основными, на наш взгляд, являются: низкий уровень организации производства, авральный стиль организации работ, неудовлетворенность работниками условиями труда, социально — психологический климат в коллективе, подбор работников без учета личностных характеристик, использование работников не по специаль — 41
42 42 Ïëåíàðíîå çàñåäàíèå ности, низкая квалификация работников (ниже требуемой). Несколько месяцев назад на нашем предприятии был создан отдел стандартизации и контроля системы качества (ОС и КСК), в деятельность которого, наряду с другими, входят следующие аспекты: проведение социологических исследований и анализ результатов, контроль за исполнением профессиональных обязанностей, организация совместно с отделом кадров обучения и переподготовки персонала. На основании анализа вышеперечисленных причин нарушения технологической дисциплины, сотрудники ОС и КСК начали проводить работу по нескольким направлениям. 1. Разработка и внедрение в практику производства новых стандартов и инструкций в дополнение к существующим. Вновь создаваемые стандарты (инструкции) призваны регламентировать все без исключений виды работ и взаимоотношений между структурными подразделениями и отдельными исполнителями. Стандарты (инструкции) должны устанавливать «что, кто, где, когда и как должен делать» и быть законом для каждого работника. Примером может послужить недавно созданный комплекс инструкций о порядке ввода нового оборудования в эксплуатацию, в котором оговариваются все стороны этой работы. Выполнение данных инструкций позволит в дальнейшем перейти к валидации технологического оборудования и технологических процессов. 2. Производство лекарственных средств является весьма специфическим процессом. Специалистов среднего и нижнего звена специально для такого производства не готовит ни одно учебное заведение нашего города. Поэтому специалисты ОС и КСК (совместно с отделом кадров) занимаются созданием групп для обучения, разработкой специальных программ, подготовкой методического материала, разработкой методик проведения занятий и оценки знаний персонала. Первую группу, с которой начали проводить занятия, составил персонал, работающий в асептических зонах (АЗ). Ошибки персонала АЗ в первую очередь приводят к браку продукции, поскольку в АЗ препарат непосредственно контактирует с внешней средой. При этом проводится выборочный контроль за исполнением профессиональных обязанностей, что позволяет оценить уровень мастерства, определить необходимость дополнительных навыков для выполнения отдельных операций, пути исправления недостатков, способы усиления мотивации. 3. Для отдельных видов специальностей (для начала были выбраны
43 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» специальности финишных этапов производства) началась работа по составлению профессиограмм, в которых закрепляются требования, предъявляемые к исполнителю работ: основные технологические операции (профессиональные функции), операционнотехнологические действия (профессиональные задачи), нормативно-ориентирующие признаки исполнения профессиональных действий (задач), возрастной диапазон, образование, здоровье, практические навыки, психофизиологические характеристики (темперамент, память, внимание ), личностные характеристики и другие. Создание профессиограмм и ориентировка на них при приеме на работу новых сотрудников позволит разрешить ряд противоречий возникающих между исполнителями и организаторами работ в силу объективных причин, так как человек всегда привносит в выполняемую работу свою изначальную философию, основанную на его опыте, образовании, происхождении. Изыскания в области решения проблем повышения производительности труда, улучшения качества работы, воспитания нового отношения людей к выполняемой работе требуют дальнейшего развития и совершенствования. Конечная цель работы сотрудников ОС и КСК на нашем предприятии найти методы максимального использования человеческого ресурса в сфере производства наилучшим образом. 43
45 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 45 Материалы и методы Эксперименты проведены на крысах-самцах линии Вистар массой г. Исследуемые соединения вводили подопытным животным в эквимолярных дозах внутрибрюшинно, в виде эмульсии. Животные контрольных групп получали эмульсию в соответствующем объеме. Фенобарбитала натриевую соль (Merck) вводили внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг в течение 3-х суток, с интервалом в 24 ч. Оценку параметров монооксигеназной системы печени крыс проводили как рекомендовано [20 25]. Определение концентрации гексобарбитала в сыворотке крови крыс проводили, как рекомендовано [26, 27]. Статистическую обработку материала проводили, как рекомендовано [28, 29]. Результаты и обсуждение Полученные экспериментальные данные (табл. 1) указывают на следующие особенности влияния соединений I III на монооксигеназную систему печени: 1. В условиях in vitro предварительное добавление соединений I III (табл. 1) в насыщающих концентрациях приводит к значительному снижению каталитической активности микросомального фенобарбиталиндуцированного цитохрома Р-450 в отношении 7-пентоксирезоруфина, бензфетамина, аминопирина. Ингибирование in vitro соединениями I III метаболизма данных субстратов цитохрома Р-4502B1 [30, 31, 32, 33] свидетельствует о достаточно избирательном характере связывания данных соединений с цитохромом Р Соединения I III в дозах ммоль/кг значительно ингибируют метаболизм гексобарбитала in vivo, этот эффект наиболее выражен в первые 2 ч после их введения (табл. 2). 3. Для соединения III ингибирование носит кратковременный характер и через 12 ч указанные соединения не оказывают существенного влияния ни на один из исследованных параметров. 4. Влияние соединений I, II на монооксигеназную систему печени носит 2-фазный эффект: через 24 ч после их введения период ингибирования сменяется выраженной активацией монооксигеназной системы: укорочением продолжительности гексобарбиталового сна, увеличением содержания микросомального цитохрома Р-450 и значительным снижением концентрации гексобарбитала в сыворотке крови крыс (табл. 2 4). 5. Наиболее длительный период ингибирования и последующей ак-
46 46 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 1. Влияние соединений I III (рис. 1) in vitro на монооксигеназную активность микросом печени крыс, индуцированных фенобарбиталом тивации монооксигеназной системы соединениями I, II наблюдается при дозе 0.34 ммоль/кг. Таким образом, условиях in vivo м-нитробензоиланилид дифеновой кислоты (III) является короткодействующим ингибитором монооксигеназной системы, без последующей активации антитоксической функции печени, фенил-α-дифенилметилмочевина (I) и дибензгидрилмочевина (II) при введении крысам, в зависимости от дозы и схемы введения, вызыва — 7-пентоксирезоруфиндеалкилаза, пмоль/(мин мг) белка Аминопириндеметилаза, нмоль/мин мг белка Бензфетаминдеметилаза, нмоль/мин мг белка Контроль Опыт Контроль Опыт Контроль Опыт I 921.3± ± ± ± ± ±2.31 II 921.3± ± ± ± ± ±0.58 III 921.3± ± ± ± ± ±0.27 I М II М III М 7-Пентоксирезоруфин 2.5 мкм Аминопирин 0.5 мм Бензфетамин 1.5 мм Таблица 2. Влияние соединений I III (Рис. 1) в дозе 0.34 ммоль/кг на концентрацию гексобарбитала в сыворотке крови крыс в различные сроки после их введения Концентрация гексобарбитала в сыворотке (мкг/мл) Контроль 2 ч 12 ч 24 ч 48 ч 72 ч I 7.2 ± ±3.2* 15.3±2.2* 6.9± ±0.6* 1.7±0.2* II 6.9 ± ±2.9* 12.6±1.6* 7.2± ±0.6* 1.6±0.2* III 7.5± ±4.1* 8.4±1.5* 7.1± ± ±1.1 * различия с контролем достоверны (р 0.05) Таблица 3. Влияние соединений I III (Рис. 1) в дозе 0.34 ммоль/кг на содержание цитохрома Р-450 в микросомах печени крыс в различные сроки после их введения Контроль 2 ч 12 ч 24 ч 48 ч I 0.66± ± ± ±0.08 * 1.62±0.15* II 0.70± ± ± ±0.11* 1.45±0.12* III 0.67± ± ± ± ±0.07 * различия с контролем достоверны (р 0.05)
47 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 47 Таблица 4. Влияние соединений I III (Рис. 1) в дозе 0.34 ммоль/кг на продолжительность гексобарбиталового сна крыс в различные сроки после их введения Продолжительность сна (в % к контролю, принятому за 100%) Время после введения, ч I н. з. н. з II н. з III н. з. животные не засыпали ют либо продолжительное ингибирование каталитической активности монооксигеназной системы печени, либо ее значительную активацию характерную для ФБ-типа индукции. Список литературы 1. Nelson D. R., Kamataki T. Waxman D. J. // DNA and Cell Biology P Nebert D. W. // 7 th International Conference on Biochemistry and Biophysics of Cytochrome P450: Structure and Function, Biotechnological and Ecological Aspects, July 28 August, 1991, Moscow, Russia. INCO-TNC, Joint Stock Company P Бушма М. И., Лукиенко П. И. // Эксперим. и клин. фармакол Т С Chang G. W., Kam P. C. // Anaesthesia Vol P Ekins S., Wrighton S. A. // Drug Metab. Rev Vol P Monostory K., Vereczkey L. // Acta. Pharm. Hung Vol. 65. P Guengerich F. P. // J. Biol. Chem Vol P Ковалев И. Е., Полевая О. Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, с. 9. Ковалев И. Е., Румянцева Е. И. // Пробл. эндокринол С LaBella F. S. // Ca J. Physiol. Pharmacol Vol. 69. P Ковалев И. Е., Шипулина Н. В. // Хим. фарм. журн Т С Ляхович В. В., Вавилин В. А., Гуткина Н. И. и др. // Вопр. мед. хим Вып. 5. С Farrell G. // Mol. Aspects Med Vol P , Iber H., Sewer M. B., Barclay T. B. // Drug Metab. Rev Vol P Luoma P. // Clin Pharmacol. Ther Vol P. 484
48 48 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ 16. Morgan E. T., Sewer M. B. //Drug Metab. Dispos Vol P Ахмеджанов Р. Р., Хлебников А. И., Набока О. И. и др. // Хим.-фарм. журн Т С Ахмеджанов Р. Р., Хлебников А. И., Набока О. И. и др. // Хим.-фарм. журн Т С Ахмеджанов Р. Р., Хлебников А. И., Набока О. И. и др. // Хим.-фарм. журн Т С Карузина И. И., Арчаков А. И. Выделение микросомной фракции печени и характеристика ее окислительных систем. В кн. Современные методы в биохимии. под ред. Ореховича В. Н. М.: «Медицина», с. 21. Кочетов Г. А. Практическое руководство по энзимологии. М.:Наука, с. 22. Omura T., Sato R. // J. Biol. Chem Vol. 32. P Lu A. Y. H., Kuntzman R., West S. // J. Biol. Chem Vol P Burke M. D., Thompson C. R., Elcombe T. H. // Biochem. Pharmacol Vol. 34. P Lubet R. A., Syi J., Nelson J. O. // Chem. Biol. Interact Vol. 75. P Мананкова Н. М., Неделина С. С., Салганик Р. А. // Вопр. мед. хим С Хоанг-Тих Хуен, Мюллер Д., Клингер В. // Хим.-фарм. журн С Лакин Г. Ф. Биометрия. М.:Наука, с. 29. Рокитский П. Ф. Биологическая статистика. Минск, с. 30. Гуляева Л. Ф. Гришанова А. Ю., Громова О. А. и др. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды Microsomal Monooxygenase System Living Beings in Environment Biomonitoring.: Аналит. Обзор, Ин-т молекулярной патологии и экол. биохимии СО РАМН; ГПНТБ СО РАН. Новосибирск, с. (Сер. Экология. Вып. 32). 31. Мишин В. М., Ляхович В. В. Множественные формы цитохрома Р-450. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, с. 32. Mason J., Carr B. R., Murry B. A. // Steroids Vol. 50. P Lu A. Y. H., Kuntzman R., West S. // J. Biol. Chem Vol P
49 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Ïðîèçâîäñòâî äèàãíîñòè åñêèõ ðàäèîôàðìïðåïàðàòîâ â ÍÈÈ ßÔ ïðè ÒÏÓ В. С. Скуридин, Е. В.Чибисов, Е. А. Нестеров, Е. С. Стасюк ÍÈÈ ÿäåðíîé ôèçèêè ïðè Òîìñêîì ïîëèòåõíè åñêîì óíèâåðñèòåòå, , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 2à, Радионуклиды и меченные ими соединения используются в современной медицине для проведения диагностических исследований в онкологии, кардиологии, эндокринологии и других ее областях. Из 100 радионуклидов, нашедших применение в медицине, на сегодняшний день наиболее востребованными являются короткоживущие технеций-99m, йод-123 и таллий-201. С их использованием в мире выполняется более 95 % диагностических тестов [1]. Начиная с 1985 г., в НИИ ЯФ при ТПУ были разработаны и внедрены ряд оригинальных и практически безотходных технологий по получению и выделению КЖР на базе исследовательского реактора ИРТ-Т и циклотрона Р-7М с целью обеспечения потребностей медучреждений г. Томска. Производство технеция-99m на ИРТ-Т НИИ ЯФ при ТПУ. Технеций-99m является дочерним продуктом β-распада радионуклида молибдена-99, который, в свою очередь может быть получен на ядерном реакторе по двум основным реакциям: реакция деления урана U (n, f) 99 Mo и реакция радиационного захвата 98 Mo (n, g) 99 Mo, протекающая на молибдене природного состава или на молибдене-98, обогащенном до 90% и более [2]. Интегральная активность неиспользуемых осколочных радионуклидов, получаемых по первой ядерной реакции, в десятки раз превышает активность самого молибдена-99, что ведет к удорожанию конечного продукта вследствие необходимости утилизации отходов. Получение молибдена-99 по второй реакции является более экологически чистым, но при этом не достигается его высокая удельная активность. Проведенные нами исследования показали, что выход молибдена-99 может быть увеличен в несколько раз за счет использования резонансных нейтронов, образующихся из быстрых нейтронов спектра деления в каналах реактора с бериллиевым замедлителем. Экстракционные генераторы технеция-99m являются стационарными установками, расположенными за тяжелой защитой, и предназначены для обеспечения потребностей медицинских учреждений крупных регионов. Для разделения генераторной пары 99 Мо/ 99m Тс в НИИ ЯФ при ТПУ 49
50 50 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ был впервые в России разработан и изготовлен генератор с полным дистанционным управлением, работающий по принципу многократной экстракции малым объемом экстрагента. Он позволяет производить асинхронную загрузку генератора облученным оксидом молибдена с последующей поочередной экстракцией технеция-99m. Генератор обеспечивает выход технеция-99m на уровне % и позволяет ежедневно получать более 37 ГБк препарата раствора натрия пертехнетата, 99m Тс для клиник г. Томска. Кроме того, в институте был впервые разработан малогабаритный генератор с транспортируемым экстрактором, обеспечивающим саморегуляцию уровня водной фазы. Эксплуатация такого генератора осуществляется по принципу «черного ящика». Он не требует мощной биологической защиты и может быть размещен в обычной медицинской радиологической лаборатории, где стационарно монтируются пульт управления и, за небольшой защитой, испаритель с фасующим устройством. Такая установка используется уже более 2 лет для получения препарата технеция-99m в ОКБ г. Кемерово. Для решения проблемы обеспечения препаратами технеция-99m медучреждений Сибири в НИИ ЯФ при ТПУ разработана безотходная технология изготовления сорбционных генераторов 99m Тс на основе обогащенного молибдена-98. Плановые поставки таких генераторов в клиники региона в общем количестве до 1000 штук начнутся в 2003 г. Получение на циклотроне Р-7М НИИ ЯФ при ТПУ радионуклидов таллия-199 и йода-123 Препараты 1-валентного таллия используются для диагностики в кардиологии. В мировой практике применяют таллий-201, имеющий период полураспада 75 ч. Его получение связано с использованием мощных ускорителей. Технология реализуется в течение 2 суток, включает до 10 радиохимических операций при полном разрушении мишеней и имеет большое количество радиоактивных отходов. В НИИ ЯФ реализована технология [3] по его замене короткоживущим аналогом таллием-199 с периодом полураспада 7.4 ч, который может быть получен на средних циклотронах путем облучения золотых мишеней альфа-частицами с последующим сублимационным выделением радионуклида без разрушения мишени. Технологическое время выделения 199 Tl составляет 45 минут. При этом золотые мишени могут быть повторно использованы до 50 раз и более. В институте впервые в мировой практике были синтезированы и внедрены в практическое здравоохранение диагностические препараты «Таллия хлорид, 199 Т1» и «Диэтил-
51 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» дитиокарбамат, 199 Т1» Параллельно с таллием-199 на циклотроне проводились исследования по получению еще одного высокоинформативного радионуклида йод-123 из обогащенного стабильного изотопа теллура-122. Были разработаны экспериментальные установки и устройства для его выделения из мишенного материала в радиохимически чистом виде. На основе этого радионуклида в институте был проведен синтез препарата «О-йодгиппурата, 123 1» для исследования почечных заболеваний, а также нового отечественного РФП и «Йодофен, 123 I» для оценки жизнеспособности сердца. Разработан комплекс методик для их аттестации в государственных Фармкомитетах Минздрава РФ. В ТПУ (Кафедра органики и технологии органического синтеза) создана оригинальная методика получения субстанции для получения Йодофена, основанная на использовании доступных отечественных реагентов. Здесь же проводятся исследования по разработке методик синтеза и другого йодного препарата для кардиологических исследований метайодбензилгуанидина В НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН проведены доклинические испытания препаратов, которые подтвердили их функциональную пригодность. Список литературы 1. Isotopes for Medicine and the Life Sciences / Eds. S. G. Adelstein, F. G. Wanning. Washington, D. C.: National Academy Press, P Browne E., Firestone R. B., Shirley V. S. Table of Radioactive Isotopes J. Willey & Sons, N. Y Способ получения радионуклида таллия-199. Патент RU. МКИ G21G 4/08 // В. С. Скуридин. Заявл Зарегистр ДСП. 51 Ìîäåðíèçàöèÿ ïðîèçâîäñòâà îêñàöèëëèíà íàòðèåâîé ñîëè О. Н. Бояринцева Ãîñóäàðñòâåííîå ïðåäïðèÿòèå Íîâîêóçíåöêèé íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòóò , ã. Íîâîêóçíåöê, óë. Çàùèòíàÿ, 1 В основе синтеза оксациллина натриевой соли, антибиотика широкого спектра действия, лежит ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кисло-
52 52 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ ты (ХАИКК). До 1983 г. в заводских условиях реакцию проводили в водно-ацетоновом растворе в слабощелочной среде при 5 10 С с последующим экстрагированием при рн оксациллин-кислоты бутилацетатом и выделением оксациллина натриевой соли кристаллизацией из бутилацетатного раствора при введении в него безводного ацетата натрия [1]. Указанный способ характеризовался следующими недостатками: низким качеством целевого продукта; сравнительно низким выходом оксациллина натриевой соли (78.4 % в расчете на 6-АПК); большим расходом бутилацетата (8.4 т/т), загазованностью, обусловленной использованием бутилацетата в производстве; высокой пожаро-взрывоопасностью процесса вакуум-разгонки ХАИКК; длительностью процессов экстракции и вакуум-разгонки, снижающих мощность производства. В Новокузнецком НИХФИ были разработаны новые условия получения оксациллина, которые позволили радикально изменить технологию производства. Разработки, выполненные, в основном, на уровне изобретений сотрудниками НИХФИ Савельевым Е. А., Ахметовым М. Х., Болдыревой З. В., Тюриной Г. В., Ковалевой Н. М., Борискиной Е. И., Биркиной Н. М., Бояринцевой О. Н., легли в основу новых технологий получения полупродуктов синтеза и целевого продукта. По новой технологии, разработанной НК НИХФИ, ацилирование 6-АПК проводят в водно-ацетоновом растворе при рн К реакционному раствору, очищенному углем, прибавляют насыщенный раствор хлористого натрия. Фармакопейный продукт выделяют кристаллизацией, исключая двойной переход натриевой соли: натриевая соль оксациллина оксациллин-кислота натриевая соль оксациллина. Разработанный способ выполнен на уровне изобретения [2]. Непосредственное выделение фармакопейного продукта из реакционного раствора высаливанием позволило: исключить экстракцию бутилацетатом; упростить и сократить длительность процесса и обеспечить радикальное улучшение условий труда; достичь соответствия уровня качества оксациллина мировым стандартам; увеличить выход оксациллина с 78.4 до 85.7 % в расчете на 6-АПК;
53 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» достичь большого экономического эффекта. С целью исключения пожаро-взрывоопасного процесса вакуум-разгонки технического ХАИКК были отработаны условия хлорирования ИКК в бензоле тионилхлоридом в присутствии катализатора диметилформамида, а также условия удаления кислых газов и растворителя, которые позволили подавить образование побочных продуктов ангидрида ИКК и 5-хлор-3-фенил-4-ацетилизоксазола, а также процессы смолообразования. Обязательным условием подавления побочных реакций явилось увеличение мольного избытка тионилхлорида с 12 до 29 %, проведение отдувки кислых газов по окончании хлорирования при С при разрежении и мягкий температурный режим отгонки растворителя (до 60 С) [3]. Исключение вакуум-разгонки не только решило вопрос безопасности производства, но и способствовало существенному улучшению техникоэкономических показателей производства за счет увеличения выхода товарного ХАИКК с % до % в расчете на ИКК. Для получения ХАИКК, приемлемого без вакуум-разгонки для синтеза оксациллина, возникла потребность использовать 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновую кислоту (ИКК) высокого качества. Синтез ИКК основан на последовательном осуществлении следующих превращений: получении этилового эфира ИКК (ЭЭИКК) взаимодействием хлорида бензгидроксамовой кислоты (ХБГК) с ацетоуксусным эфиром в метанольно-дихлорэтановом растворе при рн 8 11 при температуре от 5 до 0 С, омылении ЭЭИКК и выделении свободной кислоты из раствора ее натриевой соли. Для достижения высокого качества ИКК в регламентную технологию были внесены следующие изменения: предварительная обработка ХБГК метанолом с целью разрушения кислых примесей; промывка ЭЭИКК раствором щелочи для удаления окрашивающих примесей; дополнительное удаление смол и побочных продуктов из реакционного раствора натриевой соли ИКК экстракцией дихлорэтаном в присутствии катионного ПАВ цетазола. В результате была получена ИКК со следующими показателями качества: белый кристаллический порошок, температура плавления С, содержание основного вещества не менее 99.0 %, оптическая плотность 20 % раствора в 5 н растворе аммиака не более
54 54 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ В основу разработанной технологии положены изобретения [4, 5]. Использование ИКК высокого качества в сочетании с оптимизированными параметрами хлорирования и удаления кислых газов позволили получить ХАИКК, превышающий по показателям качества перегнанный ХАИКК, с более длительным сроком хранения. Технологические приемы и технические решения, которые были разработаны в НК НИХФИ и внедрены в производство оксациллина, не носят характера, ограниченного данным производством, а являются более универсальными и нашли применение в других производствах. Список литературы 1. Промышленный регламент на производство оксациллина натриевой соли. Новокузнецк: ПО «Органика», А. с СССР, МКИ 2 С 07D 499/12, С 07D 499/76, А61 К 31/43 / М. Х. Ахметов, З. В. Болдырева, Н. М. Ковалева, Л. У. Быкова, Ф. В. Гусс, З. Б. Подсевалова, НК НИХФИ. Заявка / Заявл Отчет по промышленной проверке усовершенствованных способов получения 5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоновой кислоты и ее хлорангидрида: Отчет о НИР / Новокузнецк, НИХФИ; Руководитель О. Н. Бояринцева, А. c СССР, МКИ 2 С07D 261/18; А 61К 31/41. / О. Н. Бояринцева, Г. В. Тюрина, Н. М. Биркина, И. Б. Лавыгина; НК НИХФИ. Заявка / Заявл А. с СССР, МКИ 2 С07D 261/18, С07D 499/76 / В. Ф. Князева, О. Н. Бояринцева, Н. М. Биркина, Е. И. Борискина; НК НИХФИ. Заявка /04. Заявл Î âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ äèóðåòèêà áóôåíîêñà â êà åñòâå èììóíîìîäóëÿòîðà Т. В.Романова Íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòóò, ã. Íîâîêóçíåöê Одной из основных тенденций рациональной стратегии поиска и разработок новых лекарственных средств является использование по новому назначению или расширение области терапевтического применения уже известных препаратов. Именно таким образом появился иммуностимулятор левамизол, который первоначально использовался как противо-
55 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» гельминтное средство, позднее был обнаружен его иммуностимулирующий эффект, и началось применение левамизола по новому назначению в качестве эффективного средства иммунокорректирующей терапии [1]. В Новокузнецком НИХФИ совместно с институтом клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск) проведено изучение иммуномодулирующих свойств диуретика буфенокса, обладающего быстронаступающим, но непродолжительным диуретическим и салуретическим эффектом, связанным с угнетением активного транспорта хлора и реабсорбции натрия в толстом восходящем отделе петли Генле и проксимальном канальце почек [2]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о выраженных иммуноактивных свойствах этого препарата. В опытах на линейных мышах, оппозитно реагирующих на эритроциты барана, выявлено иммуностимулирующее влияние буфенокса на гуморальный иммунный ответ. Иммуностимулирующий эффект буфенокса был ярко выражен как при внутрижелудочном, так при внутримышечном и внутривенном введении. При этом иммуностимулирующее действие не снижалось при курсовом (в течение трех и десяти дней) применения буфенокса. Буфенокс подавлял реакции клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа и трансплантат против хозяина), однако эти эффекты, также как снижение числа спленоцитов в селезенке, не связаны с его лимфотоксическим и митотоксическим действием, а являются проявлением его основного диуретического эффекта. Способность буфенокса усиливать пролиферацию эндогенных стволовых клеток, подавлять кооперацию Т — и В — лимфоцитов в ходе иммунного ответа, достоверно стимулировать фагоцитарную активность перитонеальных и тканевых макрофагов, свидетельствует о способности препарата влиять на функциональную активность иммунокомпетентных клеток [3]. Разнонаправленное действие буфенокса на гуморальный и клеточный иммунный ответ укладывается в рамки современных представлений о механизмах иммунорегуляции, согласно которым процессы формирования антител и эффекторов клеточного иммунитета являются альтернативными, так как находятся под контролем разных цитокинов. Сравнительное изучение иммуностимулирующего действия буфенокса с известным иммуностимулятором левамизолом показало, что диуретик буфенокс имеет целый ряд преимуществ. Буфенокс оказывает стимулирующий эффект на антителообразование в селезенке в дозе в 250 раз меньшей, чем левамизол. Кроме того, буфенокс обладает значительно меньшей токсичностью и большой широтой фармакологического действия 55
57 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ряд преимуществ, связанных с отказом от использования растворителей и с сокращением общего времени проведения процесса. Вместе с тем, серьезным фактором, препятствующим применению этих процессов являются их низкие скорости и степени превращений. Поэтому в последние десятилетия привлекает особое внимание так называемый «механохимический» способ повышения реакционной способности твердых веществ. Он заключается в приложении интенсивных ударно-истирающих механических воздействий к реакционным системам [1]. Его перспективность для проведения органического химического синтеза может быть проиллюстрирована рядом результатов, полученных нами ранее [2]. Однако возможности механохимии не ограничиваются только ускорением твердофазных химических реакций. Весьма схематично последовательность физико-химических превращений в смесях веществ в условиях обработки в аппаратах ударно-истирающего действия можно определить следующим образом: Исходный материал > измельчение > агрегация > «молекулярное смешение» > химическая реакция Основываясь на приведенной схеме и полученных нами результатах, выделим четыре варианта продуктов механической обработки смесей твердых веществ: 1) получение композитных материалов («агрегатов» частиц); 2) получение «твердых растворов» химически не взаимодействующих компонентов; 3) проведение химического взаимодействия между твердыми реагентами с образованием продуктов реакции; 4) получение кристаллических фаз с высокой концентрацией дефектов, и повышение их реакционной способности в последующих химических взаимодействиях. Целью настоящей работы является демонстрация вышеуказанных процессов и продуктов. 1. Получение реакционноспособных композитных материалов Возможность получения композита, представляющего подготовительную стадию к последующей химической реакции, продемонстрирована на примере твердофазной нейтрализации карбонатом натрия твердых карбоновых кислот бензойной, салициловой, ацетилсалициловой, и т. д., протекающей по схеме: RCOOH + Na 2 CO 3 RCOONa + NaHCO 3 Принцип получения таких быстрорастворимых дисперсных систем был 57
58 58 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ использован нами для разработки ряда быстрорастворимых субстанций и таблеток [3, 4], отличающихся от существующих уменьшенным количеством вспомогательных веществ. Так, один из таких препаратов растворимые таблетки на основе ацетилсалициловой кислоты, названные «Аспинат» получил разрешение на медицинское применение. При равной эффективности с известными «шипучими» таблетками «Аспирин+С» фирмы Байер, таблетки Аспината содержат меньшее количество вспомогательных веществ (в 12 раз) и допускают прием как после предварительного растворения, так и путем глотания. 2. Получение твердых растворов Наиболее благоприятные условия образования твердых растворов возникают при механической обработке смесей твердых веществ, когда одно из них присутствует в большом избытке. С нашей точки зрения твердые растворы лекарственных веществ являются перспективной основой для создания новых лекарственных средств повышенной эффективности. Так, при образовании твердого раствора лекарственного вещества оксазепама в наполнителе лактозе [5], достигнуто увеличение биодоступности в 1.5 раза по сравнению с применяемыми препаратами. 3. Механохимический органический синтез Нами были изучены следующие реакции органического синтеза, происходящие между твердыми веществами в условиях механической обработки в шаровых мельницах [2]: этерификация органических кислот алкилгалогенидами; восстановительный гидрогенолиз; циклизация 2-хлорацетамидо-5-хлор-бензофеноноксима в присутствии гидроокиси натрия с образованием натриевой соли оксазепама; нейтрализация органических кислот гидроокисями и карбонатами металлов с образованием соответствующих солей; обмен галогена в алкил — и арил-галогенидах при реакции с галогенидами металлов. 4. Предварительная активация реагентов В настоящей работе [7] использовалась предварительная механическая активация фторидов щелочных и щелочноземельных металлов для применения в «автоклавных» и жидкофазных процессах фторирования хлорароматических соединений. По сравнению с реагентами, не подвергавшимися механической активации, удалось уменьшить избыток фтори-
59 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» рующего агента, сократить время автоклавирования, увеличить выход целевых продуктов, снизить образование смолообразных продуктов. Приведенные примеры позволяют сформулировать возможные области применения и преимущества механохимических технологий. Это проведение одностадийных химических реакций между твердыми веществами, получение твердых дисперсных систем (агрегатов) химически взаимодействующих твердых веществ, получение твердых растворов, получение твердых фаз реагентов, обладающих повышенной активностью в последующих химических превращениях. К преимуществам механохимической технологии следует отнести проведение технологического процесса в одну стадию стадию механической обработки порошкообразного материала, отсутствие растворителей и технологических операций, связанных с их использованием, упрощение и повышение производительности технологического оборудования по сравнению с жидкофазными процессами, сокращение общего времени получения продукта. Литература 1. Вoldyrev V. V. // Reactivity of Solids. Past, Present and Future. Oxford: Blackwel Science Inc., P Dushkin A. V., Nagovitsina E. V., Boldyrev V. V., Druganov A. G. // Сибирский хим. журн Вып. 5. С Dushkin A. V., Rykova Z. U., Boldyrev V. V., Shaktshneider T. P. // Int. J. Mechanochem. Mechanochem. Alloying С Патент РФ (1992). // Б. И ; 5. Патент РФ (2001) // Б. И. 2001, Ягодин А. Ю., Душкин А. В., Болдырев В. В. // Фармация С Dushkin A. V., Karnatovskaia L. M., Chabueva E. N., Pavlov S. V., Kobrin V. S., Boldyrev V. V., Kobrina V. N., Grasdhannikov A. E., Knjazev V. V., Starichenko V. F. // Synth. Commun Vol
60 60 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Îïòèìèçàöèÿ ñèíòåçà α-áðîìàðèëàëêèëêåòîíîâ è α-àìèíîàðèëàëêèëêåòîíîâ Ñîîáùåíèå 1. Óñëîâèÿ ñåëåêòèâíîãî ìîíîáðîìèðîâàíèÿ àðèëàëêèëêåòîíîâ С. Б. Германов, Ф. В. Гусс, В. А. Фомичёв, О. Л. Германова ÎÀÎ «Îðãàíèêà», , ã. Íîâîêóçíåöê. α-монобромалкиларилкетоны важные полупродукты в синтезе многих препаратов, в т. ч. хлорамфеникола, мезотона, фетанола и др. Вместе с тем проведение процесса монобромирования с максимальной селективностью до сих пор, судя по литературным данным [1], затруднительно даже в лабораторных условиях, хотя получение бромкетона с недостаточной чистотой причина значительного усложнения дальнейших технологических процессов, ведет к снижению выхода целевого продукта, росту материального индекса производства, усложняет обезвреживание и переработку отходов. Основная причина получения в результате бромирования кетона не чистого a-бромпроизводного, а смеси целевого продукта с продуктами перебромирования химические особенности механизма реакции и побочных процессов [2, 3]. 1. Реакция бромирования включает катализируемую кислотами или основаниями енолизацию (медленная стадия), присоединению к кетону молекулы брома с образованием в конечном итоге 1,2-дибромпроизводного, которое расщепляется с выделением НВr. Выделяющийся бромистый водород очень эффективный катализатор енолизации, к тому же достаточно растворимый в органических средах. В результате, реакция бромирования кетонов имеет ярко выраженный автокаталитический характер, что предопределяет легкость возникновения местных эффектов при введении брома. 2. Как указано в [2], НВr в реакционной среде приводит в определенных условиях к образованию равновесной смеси из исходного кетона, моно — и дибромпроизводных. Связано это, с одной стороны, столь же легким бромированием в тех же условиях и монобромкетона до дибром-
61 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» производного, с другой способность бромкетона к окислению бромистого водорода до брома, ввиду оттягивания электронной плотности с атома брома сильно электронотрицательной сопряженной системой Аr C=O (в особенности при наличии в ядре электроноакцепторных групп). В результате указанных особеностей при проведении процессов бромирования обычно достигаемый выход при оптимальной организации процесса редко превышает % от теории [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8]. С целью повышения выхода целевого продукта в основном предлагаются следующие способы: 1. Использование полярных растворителей, образующих оксониевые комплексы с НВr уксусной кислоты, диоксана, диэтилового эфира, алифатических спиртов [9, 10, 11, 12, 13]. В последнем случае достигается наилучший результат, однако спирты с галогенами образуют взрывоопасные системы [14]. В технологическом плане регенерация смешивающихся с водой полярных растворителей более затруднительна, чем регенерация неполярных ароматических или галогенсодержащих алифатических растворителей. 2. Окисление НВr, при этом сокращается в 2 раза расход дорогостоящего реагента брома [15, 16, 17, 18, 19, 20]. 3. Проведение процесса при низких (ниже 30 ) температурах [21]. 4. Введением в реакционную массу веществ, реагирующих с НВr (см. 1), к примеру, мочевины [1, 22]. 5. Отдувкой образующегося НВr током инертного газа [23], при этом сложно улавливание дорогостоящего, токсичного и коррозионноактивного бромистого водорода. 6. Бромирование простых или сложных эфиров енолов, чаще метилового эфира [5, 6]. Однако эти соединения очень склонны к полимеризации в условиях процесса бромирования под действием следовых количеств галогенидов железа, с резким снижением выхода и особенно качества целевого полупродукта. 7. Выделение кристаллического продукта и повторное бромирование новой загрузки кетона в маточный раствор в жестких условиях, с целью достижения равновесия условий. Фенацилбромиды (α-бромалкиларилкетоны) высокотоксичные соединения, их выделение ухудшает условия труда в производстве [16, 20]. Наиболее простым и эффективным способом бромирования арилалкилкетонов, в особенности в промышленных условиях, по нашему мнению, является окислительное бромирование при возможно низких температурах (не выше 25 ); при этом оптимальный окислитель хлор, так 61
62 62 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ как в этом случае образующийся при окислении бромистого водорода хлористый водород — столь же эффективный катализатор бромирования, но не способен катализировать превращение бромкетона в смесь дибромпроизводного с исходным кетоном [18, 19]. Разработанный процесс включает две стадии: 1. Бромирование кетона или эфира его енола в смеси малополярный растворитель вода, действием 0.5 М брома на 1 М кетона, в присутствии минеральной кислоты-катализатора (в качестве такой используют серную кислоту). 2. Собственно окислительное бромирование в тех же условиях при введении соответствующего количества хлора. Процесс, для исключения введения в реакционную массу избытка хлора, требует оксредметрического контроля [19]. Такой вариант бромирования был использован в производстве и, по сравнению с аналоговыми (табл. 1), показал наилучшие результаты. В табл. 2 приведено сравнение различных возможных окислителей, из нее следует, что в данном процессе хлор — самый эффективный и безопасный реагент. В лабораторных условиях процесс бромирования можно проводить без использования окилителя при молярных соотношениях кетон:бром = 1 : 1. При этом желательно снизить температуру ниже 10 С. При бромировании кетонов абсолютное отсутствие дибромпроизводных легче достигается при введении в реакционную массу небольшого количества ( моль на моль кетона) алифатического спирта. Результаты бромирования различных арилалкилкетонов приведены в таблице 3. Таким образом, разработанный метод бромирования технологически прост, не требует дефицитных реагентов и позволяет получать без дополнительной очистки a-бромалкиларилкетоны высокой чистоты с количественным выходом [19]. Экспериментальная часть 1. α-бром-п-нитроацетофенон. Загружают 5.0 кг (0.028 кг-моль) п-нитро-a-метоксистирола, 1.54 л (0.085 кг-моль) воды, 34 л дихлорэтана, включают перемешивание и охлаждение. При начальной температуре 10 С сливают 750 мл (0.014 кг-моль) брома в течение 20 мин так, чтобы температура реакц. массы не превышала 25 С. При этом потенциал приобретает значение 800 мв. Реакц. массу охлаждают до 10 С и в течение 30 мин сливают 1.54 л конц. серной кислоты (92 %-ной), не допуская подъема температуры выше 25 С. В конце слива серной кислоты происходит резкое снижение потенци-
63 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 63 Таблица 1. Сравнительные технологические данные методов окислительного бромирования II III IV V VI VII VIII Параметры сравнения Предлагаемый метод [19] Исходное сырье ПНМС или ПНАФ Растворитель Малополярный, в т. ч. ДХЭ+ вода Окислитель Молекулярный хлор Окисляемый субстракт Катализатор Галогеноводород Очистка углём раствора ПНМС перед бромированием Температура процесса бромирования Контроль процесса Расход брома на 1 моль исходного Прототип А. С [4]. ПНМС или ПНАФ Малополярный, в т. ч. ДХЭ+ вода Молекулярный хлор Патент ГДР32024 [20] Техническое решение [15] Техническое решение[16] Регламент ПО «Оганика» ПНАФ ПНМС ПНАФ ПНМС CCI 4 ДХЭ Хлорбензол ДХЭ Водный р-р Н 2 О 2 или броматы Водный р-р Н 2 О 2 Водный р-р Н 2 О 2 НВr Вr 2 НВr НВr НВr Не нужна Водный р-р серной к-ты Не оговорена, но при использовании ПНМС необходима Водный р-р серной к-ты ºС 50 ºС 40 ºС ºС Потенциометрический Водный р-р серной к-ты Имеется Отсутствует Имеется Начало ºС, в конце до ºС Невозможен Не разработан Не разработан Не разработан 2 16 ºС Потенциометри ческий, но не достоверен
64 64 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 1. Продолжение I II III IV V VI VII VIII Влияние ионов железа на процесс бромирования Выход бромкетона от теории 12 Взрывоопасность парогазовой фазы 13 Взрывоопасность реакционной массы 14 Взрывоопасность сырья 15 Коль-во единиц основного оборудования Отсутствует Флегматизируется газообразными галогенводородами При исп. ПНАФ слабое, при исп. ПНМС возможна полная потеря выхода 85.4(для ПНАФ 90.0) Флегматизируется хлористым водородом Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует 98.8 (при многократных вращениях) Вплоть до полного осмоления реакционной массы 87.2 Высокая, при отклонениях от технологии возможно образование детонационноспособных смесей (пары растворителя кислород) При нарушении порядка загрузки реагентов при использовании перекиси водорода в качестве окислителя возможно образование детонационноспособных соединений с кетонами и метиловым спиртом Конц. р-ры Н 2 О 2 под действием следов ионов тяжелых металлов способны разлагаться со взрывом и выделением кислорода Слабое снижение выхода и качества Вплоть до полного осмоления реакционной массы В основном пары дихлорэтана, в конце процесса флегматизация бромистым водородом Отсутствует Отсутствует
65 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 65 Таблица 1. Продолжение I II III IV V VI VII VIII Использование полученного р-ра Численность обслуживающего персонала Средний выход пасты хлоргидрата аминокетона на бромкетон от регламента Средний выход оксиметильного соединения от регламента на бромкетон. Отмывают от кислот, сушат и используют для получения х/г аминокетона Отмывают, сушат и используют для получения х/г аминокетона %(по результатам опытно-пром. установки) Охлаждают, кристаллизуют «бромкетон», отделяют осадок, растворяют в ДХЭ, сушат р — р и затем используют для получения х/г аминокетона 15 (с учетом регенерации хлорбензола) 85.2 Разлагают образующийся «дибромид» водой, отмывают от бромистого водорода водой, сушат и используют для получения х/г аминокетона (245 кг высушенной до пост. веса из 297 кг «бромкетона») % 85.2 %
66 66 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 2. Сравнительные данные по взрывоопасности методов окислительного бромирования в зависимости от применяемого окислителя (катализатор кислотного типа, растворитель дихлорэтан) I II III IV V VI VII VIII IX взрывоопасность Окисли тель Окисляемый субстрат Катализатор 1 MnO 2 НBr H 2SO 4 2 KBrO 3 НBr H 2SO % р-ор водный Н 2 О 2 НBr H 2SO 4 Контроль процесса Сырье Реакционная масса Парогазовая фаза Не разработан Не разработан Не разработан MnO 2 является окислителем; поддерживает горение некоторых веществ KBrO 3 является очень сильным окислителем, образующим взрывоопасные смеси с горючими веществами Конц р-ры Н 2 О 2 способны разлагаться со взрывом и выделением О 2 (под действием ионов тяжёлых металов) Безопасно Отсутствуют Данные При нарушении порядка загрузки реагентов возможно образование детонационно-способных и легковоспламеняющихся соединений перекиси с кетонами и спиртами При загрузке MnO 2 возможно воспламенение Отсутствуют Данные При отклонениях технологического режима возможно образование особо опасных смесей пары растворителя кислород примечания Отходы процесса высокотоксичны. Очистка от солей марганца представляет определенные трудности Использование KBrO 3 экономически нецелесообразно
67 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 67 Таблица 2. Продолжение I II III IV V VI VII VIII IX 4 Cl 2 Br 2 Невозможен НВr HHaI потенциоме трический 5 KClO 3 НВr H 2SO 4 Не разработан Cl 2 является сильным окислителем, поддерживающим горение Cl 2 является сильным окислителем, поддерживающим горение Хуже, чем KBrO3.Многие смеси с горючими ввами детонируют Способна вызывать 6 HNO 3 HBr H 2SO 4 воспламеннение горючих вещ-в 7 Электро лиз Br / HBr H 2 SO Потенциоме 4 трический Безопасно Безопасно Отсутствуют данные Процесс сильно экзотермический, трудно управляем Безопасно Не исключено обогащение хлором, но она флегматизирована хлористым водородом Безопасна (флегматизирована галогенводородами; появление свободного хлора исключается методом контроля) Не исключены вспышки при загрузке Образование взрывоопасных смесей окислов азота с парами растворителя Образование смесей, содержащих водород. Возможность воспламенения при искрении, коротких замыканиях Отходы порцесса высокотоксичны, очистка от солей марганца представляет определеннные трудности Образование большого количества побочных продуктов Образование побочных продуктов
68 68 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 2. Продолжение I II III IV V VI VII VIII IX 8 K 2 Cr 2 O 7 (K 2 CrO 4 ) HBr H 2SO 4 Окислитель поддерживает горение некоторых вещв. высоко токсичен, вызывает язвы Процесс окисления трудно управляем Безопасно Отходы процесса высоко токсичны Таблица 3. Результаты бромирования кетонов согласно предложенного метода [19] Исходный кетон, енол п-нитроα-метоксистирол. Коль-во кетона, г моль Коль-во, г моль Получен α-бромметиларилкетон Брома Хлора до оксредпотенциала мв Температура бромирования, С Ацетофенон название α-бромп-нитроацетофенол п-нитроацетофенон α-бром-пнитроацетофенол м-нитроацетофенон. α-бром-пнитроацетофенол α-бромацетофенол Коль-во, г моль Выход от теории, % t пл описание Жёлтый кристаллический порошок Жёлтый кристаллический порошок Белый с жёлтозеленоватым оттенком кристаллический порошок Белый кристаллический порошок
69 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ала до значения 400 мв и переход окраски реакционной массы от бордовой до соломенно-желтой. После охлаждения раствора до 10 С начинают пропускать газообразный хлор с такой скоростью, чтобы значение потенциала находились в пределах мв, а температура не превышала 25 С. Это достигается регулированием подачи хлора и охлаждением. В конце процесса происходит резкий скачок потенциала. При достижении значения 800 мв подачу хлора прекращают. Нижний кислый слой отделяют, верхний промывают водой до рн 4 и упаривают досуха. Получают кг (0.028 кг-моль) a-бром-п-нитроацетофенона. Выход 100 % от теории, t пл = С. 2. α-бром-п-нитроацетофенон.(наработка реагента в лабораторных условиях). В 6 л колбу, снабженную эффективной мешалкой, термометром, капельной воронкой и помещенной в баню со льдом, загружают 3.4 л хлористого метилена, 150 мл дист. воды и 464 г нитроацетофенона (2.8 г-моль). При интенсивном перемешивании охлаждают массу до 0 С и приливают из цилиндра 1500 мл брома; затем из капельной воронки приливают в течение 30 мин 150 мл конц. серной кислоты; при начале роста температуры подачу серной кислоты прекращают и максимально интенсифицируют перемешивание и охлаждение. Цвет массы резко изменяется до соломенно-желтого; температура не должна подняться выше 10 С. После этого нижний слой отделяют, органический слой (раствор бромкетона) промывают несколько раз водой до ph водного слоя 4 4.5; затем упаривают досуха под вакуумом ат на роторно-пленочном испарителе. Получают 683 г сыпучего белого с желтовато-зеленоватым оттенком крупнокристаллического порошка (2.8 г моль), t пл = С, сод %; при хранении в течение 10 лет характеристики продукта не изменяются. 3. Процесс ведут аналогично опыту 2, но с добавкой 1.5 г моль метанола. Получают хроматографически чистый продукт с тем же выходом. В таких же условиях бромируют ацетофенон, и другие кетоны, результаты (табл. 3). Список литературы 1. Завьялов С. И., Дорофеева О. В. и др. // ХФЖ Т С Вейгант-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, С Найдис Т. Б., Кульбицкий Г. Н. и др. // ХФЖ С
71 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ствами КИПиА. Необходимость контроля процесса окислительного бромирования по величине «редокс»-потенциала существует даже при проведении синтеза в лабораторных условиях, так как очень точное дозирование хлора, особенно при сравнительно крупных загрузках (> 100 мл), вещь трудно осуществимая. Дозирование и измерение расхода технического хлора в производственных условиях связано с еще большими трудностями. Поэтому оптимальный и единственный путь косвенное измерение содержания галогена в реакционной массе по величине «редокс»- потенциала, т. е. потенциала, возникающего между погруженными в реакционную массу платиновым и индифферентным электродами (в последнем качестве используют обычно хлорсеребряный электрод) [1, 2]. В течение процесса происходит характерное изменение потенциала, что позволяет поддерживать параметры процесса в оптимальных рамках, а также выявлять любые возможные технологические нарушения (табл. 1). На основании характера полученной зависимости имеется возможность выбора метода ликвидации последствий технологического нарушения, если таковое допущено. Помимо экономических эффектов (обеспечение стабильного и высокого выхода, повышение качества полупродукта), потенциометрический контроль обеспечивает и безопасное проведение процесса, предусматривающего использование достаточно агрессивных и токсичных реагентов ( брома, хлора и т. д.). При проведении любого синтеза необходима оценка качества и количества исходных и получаемых реагентов. Исходный реагент п нитроα метоксистирол анализируется в обязательном порядке на содержание основного вещества; в отдельных случаях дополнительно проводят анализ методом ТСХ. При проведении процесса с технологическими нарушениями на предыдущих стадиях в п нитро-a-метоксистироле могут присутствовать в заметном количестве следующие вещества: 1) метанол (не влияет на процесс); 2) п-нитро-α метокси-β-хлоргидринстирол, для последующих процессов является инертной примесью, затрудняет регенерацию дихлорэтана; 3) п-нитроацетофенон, бромируется и требует корректировки загрузки брома; 4) м-нитро-α-метоксистирол, м-нитроацетофенон, бромируются и резко снижают выход полупродуктов на последующих стадиях (получения хлоргидрата аминокетона и др.), в этом случае требуется перекристаллизация полупродукта. Следует отметить, что изомеры нитропродуктов удается разделить 71
72 72 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ лишь при использовании подвижных фаз, содержащих сложные эфиры, чаще этилацетат[3, 4] см. методики 2, 3. В процессе опытно-промышленных работ по внедрению способа «окислительного» бромирования с использованием хлора в качестве окислителя выяснилось, что при технологических нарушениях ( выход из строя приборов КИПиА, несоответствующей загрузке сырья, несвоевременное прекращение подачи хлора, использование вместо хлора абгазов) возможно накопление в реакционной массе хлора, либо наличие в ней существенных концентраций брома. Отсасывание такой реакционной массы приводит к созданию сильной загазованности в цехе и на территории завода, способствует сокращению срока службы оборудования. Кроме этого, снижается выход и качество следующих полупродуктов. В связи с этим необходимо: 1. Ввести контрольную точку при окончании процесса анализ количества свободного галогена в реакционной массе. 2. При наличии свободного галогена добавлять ПНМС (удобнее в виде концентрированной суспензии для исключения увеличения объема реакционной массы) в соответствии с прилагаемым расчетом. При наличии хлора необходима также добавка брома, так как первый в условиях процесса реагирует с ПНАФ очень медленно и с образованием побочных продуктов. Разработка оптимального метода анализа содержания галогена в реакционной массе представляла определенные трудности. С одной стороны, прямое йодметрическое определение неосуществимо, так как и α-бром-п нитроацетофенон быстро восстанавливается иодидом. С другой стороны, исключается использование физико-химических методов изза повышенных требований к квалификации лаборантов анализа цеховой лаборатории. По этой причине был выбран иодметрический анализ с предварительной экстракцией галогена (брома) насыщенным раствором бромида натрия. В этом случае происходят следующие процессы: nbr + Br [Br(Br ) ], n = 1 2, 2 2 n Cl 2 + 2Br 2Cl + Br 2, BrCl + Br Br 2 + Cl. При этом значительная часть галогена извлекается в водную фазу, после чего классическое иодметрическое определение не представляет трудностей. Учитывая, что для конкретной методики анализа соотношение концентраций галогена в водной и органической фазах величина постоянная, целесообразно ввести в расчетную формулу коэффициент, учитывающий степень извлечения брома при однократной экстракции. Описан-
73 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ная методика достаточно проста для выполнения сменными лаборантами в цехе, занимает мало времени (будет выполняться вместе с ТСХ анализом на окончание процесса). По результатам анализа не представляет труда расчет необходимой добавки реагентов (табл. 1). Предлагаемый метод исправления брака не вызывает вопросов ни с точки зрения техники безопасности, ни с точки зрения качества выхода продукта, поскольку механизм процесса не отличается от основного, не меняется также сырье и температурный режим. Особую опасность представляет проведение процесса с остановленной мешалкой (неисправна соответствующая блокировка). В этом случае образуются три слоя внизу конц. серная кислота, в середине дихлорэтановый раствор полупродуктов, сверху насыщенный раствор галогенводородов. В случае включения мешалки нижний и верхний слои смешиваются, при этом происходит резкое выделение галогенводородов и, неминуемо, выброс большей части реакционной массы. При обнаружении такого технологического нарушения необходимо отсосать реакционную массу на воду, не включая перемешивание в броматоре. Следует отметить, что при использовании в методе ТСХ в качестве подвижной фазы бензола и других традиционных растворителей, разделение α бром-п нитроацетофенона и α-хлор-п нитроацетофенона недостаточно четкое. Оптимальное разделение получено при использовании в качестве подвижной фазы иодистого метила; при этом и время разделения существенно меньше, чем у традиционных систем растворителей. Необходимо учитывать высокую токсичность иодистого метила и работать с ним в соответствующих условиях (табл. 2). В полученном и отмытом от кислот растворе п нитрофенацилбромида необходимо определить содержание полупродукта. Возможно использование более старой методики, включающей кватернизацию пиридина и определение ионного брома по Фольгарду. Однако в этом случае на точность анализа сильное влияние оказывают примеси НСl в растворе, а также требуется дорогостоящий реактив раствор нитрата серебра. Анализ можно проводить и иодметрическим методом, так как в соответствующих условиях фенацилбромиды быстро и количественно восстанавливаются иодидами щелочных металлов; выделившийся иод нетрудно определить классическими методами. Разработанная система контроля процесса бромирования позволила длительно и без эксцессов использовать технологию в производстве, при этом возрос выход и качество полупродуктов. При внедрении технологии производства нового препарата ортофена, накопленный опыт был 73
74 74 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ использован и здесь, что позволило существенно улучшить разработанный во ВНИХФИ процесс хлорирования циклогексанона и получить полупродукт с хорошим и стабильным качеством (см. методики). Экспериментальная часть I. Анализ полупродуктов и фенацилбромидов объемными (титрометрическими) методами 1. Определение процентного содержания п нитро-α метоксистирола в технических пастах. Точную навеску препарата г переносят через воронку в мерную колбу на 250 мл. Воронку ополаскивают 5 мл ДХЭ, в котором растворяют пробу. Доливают колбу до метки метанолом, перемешивают и отбирают 25 мл пробы в колбу на 250 мл. Добавляют туда же 15 мл метанола, 20 мл р-ра 0.1 н иода и оставляют стоять в темном месте 10 мин. Затем оттитровывают избыток иода 0.1 н р-ром тиосульфата натрия до исчезновения окраски иода. Одновременно делают контрольный опыт, беря 40 мл метанола, 20 мл иода и титруют избыток тиосульфатом натрия. Содержания п нитро-a-метоксистирола расчитывают по формуле: 8.96( Vk Vp) k С =, % m где V p, V к объем р-ра тиосульфата на титрование рабочей и контрольной пробы, мл, m навеска пробы, г, К поправочный коэффициент 0.1 н р — ра тиосульфата натрия. В растворах п нитро-α метоксистирол определяют аналогично (из 2 мл пробы). 2. Определение содержания кетонов (п нитроацетофенона, м нитроацетофенона и др.) в технических пастах и растворах г кетона (точная навеска) переносят количественно в колбу на 100 мл, растворяют в 50 мл метанола и 20 мл 0.5 н спиртового раствора солянокислого гидроксиламина. Колбы с контрольным и рабочим растворами ставят на 2 часа в темное теплое место или помещают в термостат (40 C). После выдержки колбы охлаждают, прибавляют 10 капель индикатора бромтимолового синего и титруют 0.5 н. спиртовым раствором NaOH до перехода окраски в сине-зеленую (окрашивание должно быть устойчивым). Содержание кетонов рассчитывают по формуле: 100 Т ( V V ) К C = a k p n, %
75 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» где V p, V k количество раствора NaOH, пошедшее на титрование рабочей и контрольной проб, мл, а, навеска, г, Т титр, для нитроацетофенонов , для незамещенного ацетофенона 0.060, К п поправочный коэффициент для раствора NaOH. 3. Определение суммарного содержания галогенов в реакционной массе. В 525 мл дистиллированной воды, постепенно присыпая, растворить 480 г NaBr. Плотность полученного р-ра должна быть 1.49 (при 20 С). Из дихлорэтанового раствора «бромкетона» отбирают при помощи пипетки 5 мл так, чтобы исключить попадание водно-кислого слоя (целесообразно из средней части пробоотборника после 5 10 мин отстаивания). Пробу переносят в делительную воронку, куда предварительно помещают 50 мл насыщенного раствора NaBr. После 1 мин интенсивного встряхивания дают 5 10 мин отстояться до тех пор, пока нижний слой не станет прозрачным. После этого нижний слой тщательно отделяют в колбу для титрования, добавляют 10 мл 10 %-ного р-ра КI, и быстро титруют 0.1 н р — ром тиосульфата натрия. Целесообразно добавлять 5 капель 0.1 % р-ра крахмала. При некачественном разделении слоев после обесцвечивания р-ра медленно выделяется иод и снова появляется окраска. Поэтому истинным считается результат при быстром титровании. а). Расчет содержания галогенов. Содержание галогенов М вычисляют по формуле: 0.1KN 0.1KN 2 M = Kр = = KN = KN, г-моль, 2Vпр 2 5 где N количество мл 0.1 н р-ра тиосульфата натрия, K коэффициент поправки 0.1 н р-ра тиосульфата натрия, V пр объем пробы р-ра бромкетона, взятый для анализа, 2 переход от г-экв к молярной концентрации, К р коэффициент, учитывающий степень извлечения брома в водную фазу в условиях анализа, для приведенной методики Количество галогена m в общем объеме реакционной массы вычисляют по формуле: m= М 100 Vрм, кг-моль, где M содержание галогена, г моль/л, V рм суммарный объем реакционной массы по замеру (ориентировочно можно принять 2000 л) 4. Методика количественного определения «бромкетона» методом иодметрии. 0.2 г (т. н.) «бромкетона» растворяют в 20 мл метанола, приливают 50 мл раствора соляной кислоты и 10 мл раствора калия иодистого. 75
76 76 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Колбу закрывают притертой пробкой и делают выдержку в течение 30 мин. Титруют р-ром тиосульфата натрия. В конце титрования приливают 1 мл раствора крахмала. Параллельно проводят контрольный опыт. Содержание «бромкетона» вычисляют по формуле: ( ) 100Т V Vк Кп С =, % а где V, V к количество 0.1 н р-ра тиосульфата натрия, израсходованное на титрование рабочей и контрольной пробы, мл, Т = количество «бромкетона» соответствующее 1 мл точно 0.1 н раствора тиосульфата натрия, K п поправочный коэффициент 0.1 н р-ра тиосульфата натрия, а количество пробы, взятое на анализ, г. 5.Определение содержания фенацилбромидов в пастах и растворах аргентометрическим методом. Около 0.15 г (точная навеска) пасты полупродукта помещают в колбу Эрленмеера на 250 мл, добавляют 5мл пиридина, перемешивают и дают выдержку 5 минут, при этом масса густеет. Затем добавляют 30 мл 20 % азотной кислоты, 25 мл 0.1 н раствора AgNO 3 и титруют по Фольгарду 0.1 н раствором NH 4 SCN в присутствии добавки железоаммонийных квасцов до слаборозового окрашивания. В тех же условиях проводят контрольный опыт. Содержание фенацилбромида вычисляют по формуле: ( ) Vк Vпр 100Кн C =, % a где а, г навеска, V k, V пр количество раствора NH 4 SCN, взятое на титрование контрольной и рабочей проб, К п поправочный коэффициент, титр для нитрофенацилбромидов. Аналогично определяют содержание бромкетонов в растворах (из 1 2 мл пробы). II. Методы хроматографического контроля процессов окислительного бромирования ацетофенонов 1. Приготовление стандартных образцов м-нитроацетофенона, п-нитроацетофенона (ПНАФ), п-нитро-α-метоксистирола (ПНМС), п-нитро-a-метокси-b-хлоргидринстирола. Ацетофеноны получают двух-трехкратной перекристаллизацией технических полупродуктов из дихлорэтана или хлороформа до постоянной температуры плавления (80 81 С). На хроматограмме при нанесении 10мкл 1.0 %-ного раствора (100 мкг) в дихлорэтане при хроматографи-
77 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» ровании в бензоле и в смеси гексан-этилацетат [см. ниже] должно быть одно пятно. п-нитро-α-метоксистирол получают двух-, трехкратной перекристаллизацией технического полупродукта из метанола (с добавлением нескольких капель раствора аммиака) до постоянной температуры плавления ( С) п-нитро-α-метокси-β-хлоргидринстирол получают кристаллизацией из смеси технического полупродукта с метанолом (1 : 1), охлажденной до 5 С с добавкой небольшого количества молотого силикагеля в качестве «затравки», затем дважды перекристаллизовывают с активированным углем из метанола (до постоянной температуры плавления С). Очищенные образцы проверяют хроматографированием в двух системах как указано выше. 2. Приготовление стандартных образцов фенацилбромидов. Очищенный соответствующий ацетофенон бромируют согласно [1], вместо введения хлора можно первоначально взять удвоенное количество брома. Полученный и выделенный фенацилбромид перекристаллизовывают два-три раза из малополярного растворителя (хлороформа, дихлорэтана, хлористого метилена и т. п.), используемый растворитель не должен содержать даже следов алифатических спиртов, в противном случае возможно образование бромгидринов. Для п-нитрофенацилбромида температура плавления С, для м-нитрофенацилбромида С. 3. Приготовление стандартных образцов фенацилхлоридов. Соответствующий очищенный замещенный ацетофенон хлорируют в среде уксусной кислоты с добавкой концентрированной серной кислоты по известной методике [5, 6], полученный продукт 3 5 раз перекристаллизовывают из смеси метанол хлороформ (1 : 1) до постоянной температуры плавления (87 88 С). 4. Приготовление стандартных образцов фенацилполигалогенидов (α,α — дибром-п-нитроацетофенона и др.). Продукты получают галогенированием соответствующего очищенного фенацилгалогенида в среде сухого дихлорэтана с добавкой 0.5 мл концентрированой серной кислоты и последующей многократной перекристаллизацией из метанола до постоянной температуры плавления. Все фенацилгалогениды проверяют хроматографированием 100 мкг, в иодистом метиле или бензоле; должно быть одно пятно. 5. ТСХ-анализ реакционных масс и полупродуктов: а) приготовление растворов стандартных образцов п-нитроацетофе — 77
78 78 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ нона, α-хлор-п-нитроацетофенона и α,α — дибром-п-нитроацетофенона: 0.1 г (т. н.) стандартного образца растворяют в 100 мл ДХЭ (соответственно растворы I, II, III); б) приготовление рабочего раствора реакционной массы бромирования (раствор фенацилбромида): к 1 мл р. м. добавляют 1 мл ДХЭ ( р-р IV); в) нанесение пробы на пластинку и хроматографирование. На стартовую линию пластинки «Silufol-254» размером см наносят микропипеткой 4 мкл р-ра I; 8 мкл (в несколько приемов) р-ра II; 4 мкл р-ра III и 2 мкл рабочего р-ра (р-р IV). Пластинку сушат на воздухе до полного испарения растворителя из стартовой зоны и помещают в камеру с иодистым метилом или бензолом. Когда фронт р-рителя пройдет 10 см, пластинку вынимают и сушат на воздухе (в вытяжном шкафу). Пластинку просматривают в УФ-свете при λ =254 нм, величина R f компонентов см. табл. 2. В исследуемом образце р. м., кроме пятна основного вещества («бромкетона») могут быть пятна с R f =0.16; 0.28 и 0.63; по величине и интенсивности окраски не более пятен свидетеля. Возможно присутствие в следовых количествах примеси с R f = Бромирование считается законченным, если пятно ПНАФ реакционной массы не превышает по площади и интенсивности окраски пятна соответствующего свидетеля, это соответствует содержанию в реакционной массе не более 0.4 % ПНАФ. При нормальном проведении процесса содержание «хлоркетона» не должно превышать 0.5 %. Аналогичным образом анализируют полупродукты реакционные массы на присутствие изомеров положения (м-нитроацетофенона, м-бромацетофенона) для этого хроматографирование проводят в системе гексанэтилацетат 7 : 3, м-изомеры должны отсутствовать во всех случаях (табл. 2). 6. ГЖХ-анализ реакционных масс и полупродуктов: а) применяемые приборы и реактивы: хроматограф с пламенно-ионизационным детектором, колонка хроматографическая длиной 1 м, диаметром 3 мм, микрошприц МШ-10, пипетка емкостью 1 мл, гелий (газ-носитель), твердый носитель Хроматон N-супер (фракция мм), неподвижная фаза 5 % ОУ-17. б) условия хроматографического анализа: температура термостата колонок 170 С температура испарителя 300 С
79 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» скорость газа-носителя 40 мл/мин скорость диаграмной ленты 240 мм/час объем вводимой пробы 0.2 мкл Чувствительность пиков: п-нитроацетофенона «хлоркетона» «бромкетона» внутреннего стандарта «дибромкетона» неизвестных примесей в) подготовка пробы к анализу. В бюксе взвешивают г (т. н.) дибутилфталата и 2 3 мл анализируемой пробы (т. н.). Пробу тщательно перемешивают и хроматографируют. Относительное время удерживания табл. 2. г) количественный расчет: Содержание компонентов в пробе определяется по формуле: SA x ст X = 100 Kx, % Sст Ax где S x, S ст площади хроматографических пиков определяемого компонента и внутреннего стандарта, А х, А ст навески анализируемой пробы и стандарта, г, К х поправочный коэффициент определяемого компонента относительно внутреннего стандарта Значение поправочного коэффициента табл. 2. III. Оксредметрический контроль процессов галогенирования Для контроля используют традиционную схему, включающую платиновый электрод, хлорсеребряный электрод, снабженный стандартным солевым мостиком с раствором КСI (электрод сравнения не должен находиться в зоне, где возможно присутствие паров брома), потенциометр П 201, П 210, П 215 и др. (в лаборатории И-130 и т. п.). Характер изменения потенциала в процессе окислительного бромирования следующий: а) при загрузке п-нитро-α-метоксистирола или кетона, растворителя и воды потенциал мв; б) при загрузке брома потенциал резко поднимается до 800 мв; в) при сливе серной кислоты потенциал резко падает до 700 мв, затем медленно снижается по мере прилива реагента до 650 мв и резко 79
80 80 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ падает до 400 мв при начале реакции бромирования; г) подачу хлора организуют так, чтобы потенциал был мв, в конце он резко возрастает до 800 мв, процесс подачи хлора прекращают, и при выдержке потенциал снижается до 400 мв; на этом процесс заканчивается. При различных отклонениях характер изменения потенциала меняется: отсутствует загрузка воды потенциал при сливе брома, как правило, не достигает 800 мв или вообще не повышается; процесс идет с остановленной мешалкой значительно изменена зависимость потенциала от прилива реагентов, характерны значительные осцилляции; при сливе серной кислоты потенциал не падает и т. п. При любых других нарушениях также наблюдаются характерные отклонения в изменении оксредпотенциала в ходе галогенирования. Данный контроль можно использовать и в других процессах галогенирования кетонов. При проведении процессов в неводных средах необходимо соблюдать следующие условия: сопротивление измерительной цепи должно не менее чем на порядок меньше входного сопротивления потенциометра мостик заполняют раствором LiCl и (или) четвертичной аммонийной соли (к примеру, хлорида триэтилбензиламмония) в амидном или другом подходящем по условиям процесса растворителе. Список литературы 1. Пат. РФ Заявл ПР. Производство «оксиметильного соединения». ПР Новокузнецк Долгополов В. Д. Автореф. канд. дисс. М.: 1-ый ММИ им. И. М. Сеченова с. 4. Долгополов В. Д., Свиридова Е. А., Лищета Л. И. // ХФЖ. 1971, 7, С З. Франке. Химия отравляющих веществ. Т. 1. М.: Химия Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, Словарь органических соединений. М.: Иностранная литература, 1949.
83 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» реагентов [2 12] отсутствуют примеры использования АИК в качестве окислительных реагентов для указанного ряда АСГ. Принимая во внимание известную склонность иодозильных реагентов к окислительному воздействию на органические субстраты, мы исходили из предположения, что АИК по отношению к 1,4-бенздиазепинам будут проявлять близкие к биологическому окислению свойства. Учитывая также, что в некоторых случаях (медазепам, сулазепам) фармакологический эффект соединений 1,4-бенздиазепинового ряда в значительной степени обусловлен действием на ЦНС не самого препарата, а его метаболитов [13], мы предположили, что для аналогичных целей АИК могут заслуженно конкурировать в ряду известных окислительных средств [2 12]. Кроме того, на наш взгляд, подобная трансформация их может сопровождаться усилением биологического действия или приобретением нового вида активности у синтезированных с помощью АИК соединений. Данное обстоятельство послужило одной из главных побудительных причин изучения таких реакций. Известно, что семичленный цикл 1,4-бенздиазепинов устойчив к действию окислителей и разрушается при кислотном гидролизе [2]. Предварительно отметим, что реализация «мягкого» дегидрирования указанных АСГ с сохранением 1,4-бенздиазепинового остова сопряжена со значительными трудностями вследствие устойчивости 1,4-бенздиазепиновой системы к окислительному воздействию. Более «жесткое» окисление, как правило, приводит к продуктам раскрытия 1,4-диазепинового цикла. Методы трансформации различных гидрокси-замещенных соединений в оксо-функциональные при инициировании АИК являются широко используемыми для органических субстратов негетероциклического строения [14 16]. При этом, нас заинтересовала перспективная возможность распространения их на некоторые азагетероциклические гидрокси-функциональные соединения, например, на 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси — 5-фенил-2Н-1,4-бенздиазепин-2-он нозепам классический представитель 1,4-бенздиазепинового ряда. Нами были успешно проведены окислительные превращения нозепама (1) под действием фенилиодозотрифторацетата (ФИТФА) в среде ацетонитрила и спиртов [17]. Результаты этих исследований обобщены в схеме. Структура соединений (2) (4) надежно доказана на основании данных ИК-, ЯМР 1 Н и 13 С спектроскопии, масс-спектрометрии, а также сравнением температуры плавления 1,4-бенздиазепин-2,3-диона (2) с литературными данными [5]. 83
2.5 ч H N Ph 1 N Метод А ROH кипячение 5-10 мин O OH Метод Б PhI(OCOCF 3 ) 2 /ROH кипячение 0.5 ч OR N Ph 2, 79% R=Me (3, А, 70%; Б, 45%), Et (4, А, 68%; Б, 46%) Cl Ph 3, 4 N O Схема Отметим, что по сравнению с известным методом [5], найденные нами условия синтеза 2,3-дигидро-1Н-1,4-бенздиазепин-2,3-диона (2) с участием ФИТФА выгодно отличаются с позиций простоты и удобства выполнения. Таким образом, результаты наших исследований показали, что ФИТ — ФА по отношению к нозепаму (1) в вышеприведенных реакциях проявляет себя как мягкий и региоселективный окислительный агент, сохраняющий 1,4-бенздиазепиновый цикл. При этом, разработанные Методы А и Б получения 2-алкокси-1,4-бенздиазепин-3-онов (3) и (4) были предложены нами впервые [17]. Наличие у соединений (2) (4) общего фармакофорного 1,4-бенздиазепинового фрагмента, а также отсутствие литературных сведений о биологической активности делает их привлекательными объектами для изучения фармакологических свойств. Поскольку, синтезированные нами 1,4-бенздиазепины (2) (4) представляют интерес как в качестве самостоятельных биологически активных соединений, так и в качестве вероятных метаболитов нозепама (1), мы исследовали вещества (2) (4) на предмет индуцирующего и ингибирующего влияния в отношении монооксигеназной системы печени (МОСП) белых мышей. Анализ полученных данных (табл. 1) позволяет уверенно утверждать, что соединения (2) (4) обладают бифазным действием в отношении МОСП мышей. Так, мы нашли, что соединения (2) (4) в пер-
85 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Таблица 1. Ферментингибирующая и ферментиндуцирующая активность 1,4-бенздиазепинонов (2) (4) соединение Продолжительность гексобарбиталового сна от контроля*, % удлинение гексобарбиталового сна вые 2 часа после однократного введения проявляют выраженный ингибирующий эффект, а через 24 часа после трехкратного введения (1 раз в сутки) обнаруживают ферментиндуцирующие свойства в отношении цитохром-р-450-зависимого метаболизма гексобарбитала у мышей (таблица 1). По способности пролонгировать гексобарбиталовый Экспериментальные данные, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о перспективности полученных на основе нозепама (1) и ФИТФА веществ (2) (4) в качестве исходных структур для дальнейшего синтеза и поиска новых высокоактивных индукторов и ингибиторов цитохрома Р-450 модуляторов гомеостаза. Вследствие того, что транквилизаторы 1,4-бенздиазепинового ряда обладают шестью основными видами действия (транквилизирующим, седативным, активирующим, противосудорожным, миорелаксантным и нормализирующим сон), мы определяли влияние полученных нами соединений (2) (4) и исходного нозепама (1) на двигательную активность (ДА) мышей. Анализ данных, полученных по стандартной методике в «открытом поле», показал, что уровень ДА в группах животных, получавших нозепам (1) и соединения (2), (3), не отличался от такового контрольной группы; соединение (4) уменьшало двигательную активность животных (Таблица 2). Интересно, что в течение мин после введения препаратов у мышей наблюдали выраженную стадию возбуждения, что характерно для применения транквилизаторов в малых дозах [18]. Кроме того, у веществ (2) и (4) отмечен миорелаксирующий эффект по тесту «вращающегося стержня», что может свидетельствовать об усилении ГАМК-ергического торможения на уровне спинного мозга (табл. 2). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о перспективности полученных соединений (2) (4) в качестве потенциальных транквилизаторов с различным профилем нейровегетотропной активности. Наиболее перспективным представляется соединение (4). 85 укорочение гексобарбита лового сна (через 24 часа) через 2 часа через 4 часа через 6 часов * контроль 100%
86 86 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Экспериментальная часть Таблица 2. Влияние 1,4-бенздиазепиновых соединений (1) (4) на двигательную активность мышей группа двигательная активность, у. е. наличие отсутствие миорелаксации контроль ± ± ± ± ± Контроль за ходом реакций и индивидуальность полученных соединений определяли методом ТСХ на пластинках Merk DC-Alufolien Kieselgel 60 F 254 (элюент: бензол метанол = 8 : 2). Структура синтезированных нами соединений доказана с привлечением данных ИК-, ЯМР 1 Н и 13 С, масс-спектров, а также сравнением с имеющимися в литературе сведениями. Спектры ЯМР 1 Н и 13 С регистрировали на приборе Tesla BS-497 (100 МГц и 25 МГц соответственно) в DMCO-d 6 или CDCl 3. Химические сдвиги определяли относительно сигнала ТМС (в м. д.). ИК-спектры записывали на спектрофотометре Фурье марки AVATAR (Nicolett) для таблеток в KBr. Точные значения масс молекулярных ионов определяли методом масс-спектрометрии высокого разрешения на приборе МАТ-8200 фирмы Finnigan с прямым вводом образца в источник, при энергии ионизирующего облучения 70 эв. Доказательство строения полученных соединений и соотнесение спектральных пиков проводили при сравнении численных значений химсдвигов спектров ЯМР с данными расчетных компьютерных программ Chem Office 2000 Ultra, ACDH и ACDC. ФИТФА и ФИА получали по методике [19]. Исследование ферментиндуцирующей и ингибирующей активности проводили по методике [20]. Полученные экспериментальные данные сведены в таблицу 1. Двигательную активность определяли по методике [18]. Полученные экспериментальные данные обработаны и сведены в таблицу 2. 7-Хлор-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепин-2,3-дион (2). Смесь 2.00 г (6.97 ммоль) нозепама (1), 3.00 г (6.97 ммоль) ФИТФА и 30 мл ацетонитрила интенсивно перемешивали в колбе, снабженной магнитной мешалкой, при 20 С в течение 2.5 ч. Выпавший осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом, сушили. Выход соединения (2) 1.57 г 79%. Светло-кремовые кристаллы с Т пл С (AcOEt), Т пл (лит. [5]) С. ИК-спектр (n, см 1 ): 3236 (NH), 1720 (CO), 1694 (CO). Спектр ПМР (DMCO-d 6, d, м. д.): 7.13
87 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 8.50 (9H, м, аром.+nh/oh). Спектр ЯМР 13 С (DMCO-d 6, d, м. д.): (C 5 ), (C 3 ), (C 2 ), (аром.). Масс-спектр, m/z (I, %): 284(23) [М + ], 256(47), 255(100), 228(9), 221(31), 214(11), 192(11), 151(5), 127(6), 110(4), 103(6), 96(7), 89(6), 82(7), 77(16), 63(6), 51(11), 39(3), 28(8). 7-Хлор-2-метокси-5-фенил-1,4-бенздиазепин-3-он (3). Метод А. Смесь г (0.7 ммоль) соединения (2) и 10 мл метанола интенсивно перемешивали при кипячении 5 10 мин до растворения, раствор подвергали горячему фильтрованию, фильтрат охлаждали, выпавший осадок фильтровали, сушили. Выход соединения (3) г (70%). Метод Б. Смесь 2.00 г (6.97 ммоль) нозепама (1), 3.00 г (6.97 ммоль) ФИТФА и 30 мл метанола интенсивно перемешивали при кипячении в течение 30 мин. Смесь охлаждали, выпавший осадок фильтровали, промывали метанолом, сушили. Выход соединения (3) 0.94 г (45%). Белые кристаллы с Т пл С (MeOH). ИК-спектр (ν, см 1 ): 1738 (CO), 1559 (С 5 =N 4 ), 1535 (N 1 =C 2 ), 1484 (C=C), 1231, 1205 (C 2 O), 1143, 1124 (O Me). Спектр ПМР (DMCO-d 6, d, м. д.): 3.93 (3H, c, CH 3 ), (8H, м, аром.). Спектр ЯМР 13 С (DMCO-d 6 +CDCl 3 +Cr(AcAc) 3, d, м. д.): (C 2 ), (C 5 ), (C 3 ), (аром.), 46.0 (O CH 3 ). Масс-спектр, m/z (I, %): 298(53) [М + ], 267(6), 263(15), 242(30), 240(100), 205(27), 203(58), 177(12), 152(5), 150(7), 104(5), 102(8), 77(78), 51(19), 28(15). 7-Хлор-2-этокси-5-фенил-1,4-бенздиазепин-3-он (4). Метод А. Смесь 0.2 г (0.7 ммоль) соединения (2) и 10 мл этанола интенсивно перемешивали при кипячении 5 10 мин до растворения, раствор подвергали горячему фильтрованию, фильтрат охлаждали, выпавший осадок фильтровали, сушили. Выход соединения (4) г (68%). Метод Б. Смесь 4.30 г (15 ммоль) нозепама (1), 6.45 г (15 ммоль) ФИТФА и 40 мл этанола интенсивно перемешивали при кипячении в течение 30 мин. Раствор охлаждали, выпавшие кристаллы фильтровали, промывали этанолом, сушили. Выход соединения (4) 2.16 г (46%). Белые кристаллы с Т пл С (i-proh). ИК-спектр (ν, см 1 ): 1731 (CO), 1559 (С 5 =N 4 ), 1531 (N 1 =C 2 ), 1480 (C=C), 1231, 1197 (C 2 O), 1141, 1120 (C O Et). Спектр ПМР (CDCl 3, d, м. д.): 1.42 (3H, т, CH 3 ), 4.54 (2H, к, CH 2 ), (8H, м, аром.). Спектр ЯМР 13 С (CDCl 3 +Cr(AcAc) 3, d, м. д.): (C 5 ), (C 2 ), (C 3 ), (аром.), (O CH 2 ), (CH 3 ). Список литературы 1. Андронати С. А., Воронина Т. А. Успехи химии бенздиазепинов. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Рига: Зинатне, с. 87
88 88 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ 2. Кнунянц И. Л. (Гл. ред.) Химия. Большой энциклопедический словарь, 2-е изд. Х46 Большая росс. энциклопедия, с. 3. Earley J. V., Fryer R. I., Winter D., Sternbach L. H. // J. Med. Chem Vol P Hellerbach J., Walser A. / Пат (Швейцария), РЖ Химия Н504П 5. Felix A. M., Earley J. V., Fryer R. I., Sternbach L. H. // J. Heterocycl. Chem Vol P Головенко Н. Я., Богатский А. В., Коломейченко Г. Ю., Андронати С. А., Руденко О. П. // Докл. АН СССР Т С Sternbach L. H. The Benzodiazepines. New York: Ravel press, P Богатский А. В., Головенко Н. Я., Андронати С. А. и др. // Докл. АН УССР Сер. Б. 8. С Ямамото М., Инаба С., Вада О., Хагино С., Кисимото Ф. / Пат (Япония), РЖ Химия О143П 10. Rachlin A. I., Sternbach L. H. / Пат (США), РЖ Химия H319П 11. Fryer R. I. // J. Heterocycl. Chem Vol P Fryer R. I., Earley J. V., Sternbach L. H. // J. Org. Chem Vol P Богатский А. В., Андронати С. А., Головенко Н. Я. Транквилизаторы. Киев: Наукова думка, с. 14. Spyroudis S., Varvoglis A. // Synthesis P Seveno A., Morel G., Foucaund A., Marchand E. // Tetrahedron Lett P Narasaka K., Morikawa A., Saigo K., Mukaijama T. // Bull. Chem. Soc. Japan Vol P Mamaeva E. A., Bakibaev A. A., Akhmedzhanov R. R. Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids: Chemistry of biologically active of synthetic and natural compound (CBC). Moskow: Iridium Press, Vol. 1. P Гацура В. В., Саратиков А. С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск: Изд-во ТГУ, с. 19. Меркушев Е. Б., Шварцберг М. С. Иодистые органические соединения и синтезы на их основе. Томск: Томский государственный педагогический университет, С Бакибаев А. А., Ахмеджанов Р. Р., Яговкин А. Ю. // Хим.-фарм. журн С
90 90 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ В процессе создания нового технологического процесса были отработаны следующие параметры: природа растворителя на стадии синтеза; температурно-временной режим введения хлорэтилдиэтиламина гидрохлорида и иодида натрия; условия отделения от реакционной массы образовавшегося хлорида натрия и примесей; условия кристаллизации целевого продукта в стерильных условиях и его сушки. В работе учтены особенности получения солей β-лактамных антибиотиков методами высаливающей кристаллизации, изложенные в [3]. Найдены, что оптимальными условиями получения пенетамата гидроиодида являются: синтез продукта в среде ацетонитрила при температуре С, загрузка хлорэтилдиэтиламина гидрохлорида в течение 1 часа, загрузка иодида натрия через мин после проведения синтеза, отделение осадка NaCl и некоторых примесей фильтрацией, с последующими операциями стерилизующей фильтрации, отгонки ацетонитрила под вакуумом, кристаллизации продукта в среде ацетона при 5 10 С и сушки под вакуумом при температуре С. В соответствии с разработанным нами технологическим процессом [4] получен гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина (пенетамата гидроиодида) с выходом около 70% от теории в пересчете на натриевую соль бензилпенициллина. Образцы пенетамата гидроиодида изучены методами ПМР-, УФ-, ИК-спектроскопии, а также методом ВЭЖХ и функционального анализа. Исследование полученного продукта осуществлялось в сравнении с результатами анализов образца сравнения пенетамата гидроиодида фирмы «Schweizerhall Pharma GmbH» (Германия). Результаты сопоставления ПМР-, ИК — и УФ-спектров исследуемых образцов и образца сравнения показали их полную химическую идентичность. Найдены оптимальные условия определения количественного содержания основного вещества и примесей в продукте методом ВЭЖХ и остаточных растворителей методом ГЖХ. Для определения массовой доли основного вещества использована хроматография с использованием колонки, заполненной сорбентом Merc LiChrospher 60RP Select В с диаметром частиц 5 мкм, регистрация спектра осуществлялась спектрофотометрически при длине волны 215 нм. Результаты анализа, полученные методом ВЭЖХ. сопоставлены с данными иодометрического титрования.
91 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 91 Таблица. Показатели качества пенетамата гидроиодида Наименование показателей Описание Характеристика и норма Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета Содержание основного вещества, Ед/мг Реакция подлинности на иодиды Положительная реакция на иодидионы Удельное вращение, град Температура плавления, С , в пределах 2 С Растворимость мало растворим в воде, легко растворим в ацетонитриле, диметилформамиде Массовая доля воды, %, не более 1.5 Массовая доля бензилпенициллина, 0.5 %, не более Массовая доля растворителей, %, не более, в т. ч. ацетонитрил, не более Оба метода показали близкие результаты. Для определения примесей в продукте использован изократический метод обращенно-фазовой ВЭЖХ. Результаты исследования образцов пенетамата гидроиодида методом ВЭЖХ выявили наличие следующих основных примесей в препарате: бензилпенициллин в количестве не более 0.5 % и неидентифицированные примеси в количестве не более 0.1 %. Качественные показатели пенетамата гидроиодида приведены в таблице Выводы Разработан способ получения нового полусинтетического антибиотика диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина гидроиодида с выходом около 70 % от теории в пересчете на бензилпециллин, определены физико-химические параметры полученного соединения и разработаны методы контроля его. качества Список литературы 1. Пат , Es, C07D 499/08, Procedimiento para la obtencion de esteres diallquilaminoalquilicos de la bencillpenicilina. 2. Пат.759, 603, GB, Class 2(3), AA (IC 2 :2C1), Method for the production of the Esters of Penicillin
93 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Вновь полученные соединения выделялись в виде диоксалата (3а) и дималеата (4а). Структуры соединений подтверждались данными ИК — и ПМР-спектров. Соединения (3а) и (4а) изучались на анальгетическую, антибактериальную и спазмолитическую активность. Оба соединения проявили анальгетическую активность, уступая трамалу по продолжительности анальгетического действия. Соединение (4а) проявило близкую по эффективности к трамалу анальгетическую активность при меньшей токсичности и перспективно для дальнейшего изучения в качестве анальгетика. Метиловый эфир (3а) показал более высокую антибактериальную и спазмолитическую активность, чем бутиловый эфир (4а), но оба соединения значительно уступали препаратам сравнения стрептомицину и ношпе. Список литературы 1. Ботбаева К. А. Дис канд. хим. наук. Алматы: Институт химических наук, с. 2. Предпатент РК Дималеат 1-(2-этоксиэтил)-4-<3-[N-метил-N - (2-гидроксиэтил)амино]пропил>-4-этоксипиперидина, обладающий противоаллергической и антибактериальной активностью. Пралиев К. Д., Ботбаева К. А., Поплавская И. А., Бактыбаева Л. К., Ихсанова З. А., Шин С. Н., опубл. Б. И. РК, Предпатент РК Пралиев К. Д., Ботбаева К. А., Поплавская И. А., Шин С. Н., Бактыбаева Л. К., Тен В. Б., опубл. Б. И. РК, Ýëåêòðîõèìè åñêèå õàðàêòåðèñòèêè àðîìàòè åñêèõ èîäïðîèçâîäíûõ Н. В. Башкатова, Ю. А. Карбаинов, Е. И. Короткова, Л. В. Тимощенко Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò , ïð. Ëåíèíà, 30 Электрохимические методы анализа, особенно вольтамперометрия, предлагают не только возможность количественного и качественного определения широкого ряда органических веществ, в том числе и лекарственных препаратов, но и позволяют решать вопросы, касающиеся кинетики, механизма реакций электрохимического окисления и восстановления, строения и электрохимических свойств веществ.
94 94 Данная работа посвящена исследованию электрохимических характеристик ароматических иодпроизводных. Были изучены лекарственные препараты группы антипиретиков антипирин и его производные и ряд галогензамещенных иоднитробензолов, использующихся как посредники в синтезе лекарственных препаратов. Экспериментальное исследование проводилось на приборе ПУ-1 в условиях дифференциального режима постояннотоковой вольтамперометрии. В качестве рабочего и вспомогательного электродов использовались стеклографитовые, а электрода сравнения хлорид-серебряный электрод. условия съемки: Е от 0 до 1.7 В, скорость развертки потенциала W = 30 мв/с. Изучение антипирина и его производных проводили в водной среде: фоновый электролит 0.1 М Na 2 HPO 4, 0.05 М растворы хлор-, бром-, иод — и антипирина в этиловом спирте. Были сняты вольтамперные кривые для всех веществ и получены анодные пики антипирина и его хлор-, бром-, иод-производных при Таблица 1. Электрохимические свойства антипирина и его производных Структурная формула H 3 C H 3 C N N O Ph антипирин H 3 C H 3 C N N O Ph Cl хлорантипирин H 3 C H 3 C N N O Ph Br бромантипирин H 3 C H 3 C N N O Ph иодантипирин I Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ рн Е а, В C min 10 4, S r моль/л потенциалах 1.11, 1.14, 1.12 и 1.05 В, соответственно, табл. 1. Следует отметить, что зависимость тока окисления исследуемых веществ от их концентрации в растворе нелинейна: сначала линейно возрастает, но достигнув определенного значения, начинает убывать. Например, для иодантипирина в интервале концентраций М ток растет пропорционально увеличению концентрации, при С = М имеет максимальное значение, в интервале концентраций М уменьшается с добавлением вещества. Это позволяет предположить, что механизм окисления антипирина и его галогенпроизводных протекает по пути димеризации, что находится в согласии с литературными данными [1]. Исследование электрохими-
95 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 95 Таблица 2. Электрохимические свойства производных нитробензолов Структурная формула Cl NO 2 Br NO 2 I NO 2 ческих свойств производных нитробензола: 3-иоднитробензола, 3-иод-4-хлорнитробензола, 3-иод-4-бромнитробензола и 3,4-дииоднитробензола проводились в апротонной среде: фоновый электролит 0.1 М KClO 4 в ДМФА, растворы исследуемых веществ в ДМФА. Были сняты вольтамперные кривые для всех веществ в кислых и нейтральных средах. Для 3-иод-4-хлорнитробензола, 3-иод-4-бромнитробензола и 3,4-дииоднитробензола получены анодные пики при потенциалах 1.15, 1.25, 1.26 В (в нейтральной среде) и 0.9, 0.85, 0.87 В (в кислой среде), соответственно, табл. 2. Для 3-иоднитробензола в данных условиях эксперимента электрохимические характеристики не были получены. Зависимость тока окисления исследуемых веществ от их концентрации в растворе имеет линейный характер в области от до Характеристики пика и концентрационные зависимости не указывают на возможную реакцию димеризации. Очевидно, происходит окисление одного из заместителей ароматического кольца вещества (скорее иода). По результатам исследований было отмечено, что наибольшая окислительная способность среди изученных веществ наблюдается: в ряду производных антипирина у иодантипирина, в ряду производных иоднитробензола у 3-иод-4-хлорнитробензола. В результате выполненной работы определены оптимальные условия определения антипирина и его хлор-, бром-, иод-производных, 3-иод-4-хлор — 3-иод-4-хлорнитробензол 3-иод-4-бромнитробензол 3,4-дииоднитробензол I I I рн Е а, В C min 10 4, моль/л S r
97 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» меров Алт. ГТУ в течение нескольких лет исследования, показали возможность синтеза сложных эфиров целлюлозы из целлюлозосодержащего сырья древесины [4 6]. Этот же метод положен в основу получения сложных эфиров целлюлозы с алифатическими α-аминокислотами. Предполагается провести взаимодействие древесины с α-аминокислотами с последующим выделением сложных эфиров целлюлозы из ацилированной древесины. В ходе проделанной работы нами осуществлено взаимодействие предгидролизованной (для удаления гемицеллюлоз) древесины осины (лигноцеллюлозный материал ЛЦМ) с аминоуксусной кислотой (глицином) в среде трифторуксусной кислоты (ТФУК) в присутствии тионилхлорида (ТХ): CF (OCOCH R) 3 COOH x ЛЦМ (OH) + x n R CH COOH + xsocl 2 ЛЦМ + x + NH xso 2 HCl 2 (OH) NH 2 n — x Синтез проводили в круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой и обратным холодильником. В колбу помещали обессмоленные и предгидролизованные опилки древесины осины (Populus tremula). и заливали предварительно приготовленной смесью, состоящей из глицина, ТФУК и ТХ. Ацилирование ЛЦМ проводили в термостате в течение определенного времени. По окончании реакции к содержимому колбы добавляли этиловый спирт. Осадок отфильтровывали на фильтре Шотта (пор 16), промывали спиртом, высушивали и доводили до постоянной массы. О глубине протекания реакции ацилирования судили по количеству химически связанной аминокислоты, которое определялось по содержанию азота методом Кьельдаля. В таблице приведены условия реакции ацилирования и выход продуктов реакции. Как свидетельствуют результаты эксперимента, при увеличении температуры и продолжительности реакции возрастает содержание химически связанного азота и выход ацилированных ЛЦМ. Снижение выхода продукта и 97 Таблица. Результаты ацилирования предгидролизованной древесины осины смесью: «глицин ТХ ТФУК» Темпера тура, С Время, ч Выход ацилированного ЛЦМ, % Содержание азота в продукте реакции, %
98 98 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ относительно небольшое содержание азота в последнем опыте (температура процесса 50 С, время реакции 5 часов) можно объяснить деструкцией ЛЦМ, вызванной присутствием в ацилирующей системе НСl и частичным растворением в спирте продуктов реакции. Максимальное количество связанного азота (6.67%) наблюдается при проведении реакции в течение 6 часов при температуре 40 С. Т. о. в ходе проделанной работы получены ЛЦМ, содержащие в связанном виде глицин. В дальнейшем предполагается провести выделение из продукта, полученного в оптимальных условиях, сложного эфира целлюлозы с глицином. Список литературы 1. Григорянц И. К., Труханова Г. А. // Пластические массы. 1998, 3. С Линь-Янь, Деревицкая В. А., Роговин З. А. // Высокомолекулярные соединения Том С Полякова А. И., Деревицкая В. А., Роговин З. А. // Высокомолекулярные соединения Том С Чемерис М. М. и др. // Известие ВУЗов. Лесной журнал С Коньшин В. В. и др. // Строение, свойства и качество древесины. Материалы III Международного симпозиума. С Коньшин В. В. и др. // Строение, свойства и качество древесины. Материалы III Международного симпозиума. С Ñèíòåç ï-íèòðîçîôåíîëà А. Т. Нагирняк, Н. В. Мартынов Êåìåðîâñêîå ÎÀÎ «Àçîò», , ã. Êåìåðîâî azot. kuzbass. net п-нитрозофенол часто используется для получения п-аминофенола, п-фенетидина и п-анизидина, которые находят широкое практическое применение в производствах лекарственных препаратов, заменитилей камфоры, сладких малотоксичных веществ, фотореагентов, сернистых красителей, стабилизаторов и вулканизаторов резин [1 3]. До настоящего времени основным способом получения п-нитрозофенола является нитрозирование фенола азотистой кислотой в момент ее выделения из нитритов щелочных металллов при взаимодействии с минеральными или органическими кислотами [3 5]. Основным недостатком этих способов является большое количество отходов сточных вод, содержащих минеральные или органические соли.
99 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 99 На наш взгляд, представляет практический интерес осуществление процесса нитрозирования фенола азотистым ангидридом на предприятиях азотной промышленности, что исключило бы образование солевых отходов. Проведенные нами лабораторные работы подтверждают перспективную возможность решения этой важной задачи. Экспериментальная часть В реакционный сосуд емкостью 2 дм 3 помещают 800 см 3 воды, 10 см 3 (0.11 моля) концентрированной соляной кислоты, охлаждают раствор до 0 С и при этой температуре и эффективном перемешивании прибавляют жидкую смесь 94.0 г (1 моль) фенола и 10 см 3 воды. При этом часть фенола выкристаллизовывается в виде мелкодисперсного осадка. К полученной суспензии при эффективном перемешива-нии постепенно в течении часа прибавляют 41.8 г (28.8 см 3 ) сжиженного азотистого ангидрида, что составляет 0.55 моль. Температура реакционной массы в течении всего процесса поддерживается в интервале (от 2 до + 2) С, а температура подаваемого на реакцию азотистого ангидрида должна быть в пределах (от 5 до 8) С. Контроль количества подаваемого на нитрозирование азотистого ангидрида можно осуществлять по объему газообразной смеси NO 2 и NO, поступающей на охлаждение до жидкого состояния. При этом количество газов отвечающих среднему составу азотистого ангидрида и соответствующее 0.55 моль при 25 С и давлении 1 атм равно 20.1 дм 3. В конце процесса нитрозирования целевой продукт выделяется в виде мелкокристаллического осадка бронзового цвета. О завершении процесса нитрозирования свидетельствует также появление бурых паров в газовой фазе реакционного сосуда. Осадок п-нитрозофенола отфильтровывают в атмосфере азота, промывают 200 см 3 ледяной воды и сушат в вакууме при температуре около 50 С. Выход п-нитрозофенола г (91.5 %) с температурой плавления С (с разложением). Список литературы 1. Роберт-Нику М. Ц. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. М.: «Медгиз», 1959, С Каррер П. Курс органической химии. л.: ГНТИ, 1962, С Препаративная органическая химия. М.-Л.: «Химия», 1964, С А. с. СССР , опубл Пат. США , опубл , РЖХим., 16Н121П, 1981.
100 100 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Èññëåäîâàíèÿ ïî ðàçðàáîòêå íîâîãî ñîñòàâà 0.5 % ðàñòâîðà äèàçåïàìà äëÿ èíúåêöèé Т. В. Романова, Л. М. Моисеева, О. Н. Бояринцева Ãîñóäàðñòâåííîå ïðåäïðèÿòèå Íîâîêóçíåöêèé íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêîôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòóò , ã. Íîâîêóçíåöê, óë. Çàùèòíàÿ, 1 Актуальной задачей при создании инъекционных лекарственных форм является выбор состава, обладающего хорошей стабильностью и переносимостью. На рынке лекарственных средств известны и пользуются широким спросом 0.5 % растворы диазепама для инъекций, производимые различными зарубежными фирмами (валиум, реланиум, фаустан, апаурин, седуксен и др.). Высокая эффективность препаратов диазепама, в особенности инъекционных растворов, делает их незаменимыми при целом ряде заболеваний, например, при эпилептическом статусе, остром психомоторном возбуждении, тревожно-депрессивных явлениях и различных судорожных состояниях [1]. В 70-е годы в Новокузнецком НИХФИ был воспроизведен синтез диазепама. Воспроизведенный препарат под названием сибазон получил разрешение к применению в медицинской практике. Разработанный Харьковским НИХФИ 0.5 % раствор диазепама для инъекций оказался менее токсичным, чем седуксен, но и менее стабильным, чем реланиум, валиум, фаустан и требует хранения при температуре не выше + 5 С [2]. С целью создания отечественного инъекционного раствора диазепама, обладающего высокой стабильностью, в Новокузнецком НИХФИ разработан новый оригинальный состав 0.5 % раствора диазепама. Экспериментально установлены факторы, определяющие химическую и физическую стабильность 0.5 % раствора диазепама. В отличие от 0.5 % раствора сибазона и аналогично растворам валиума и реланиума состав выдерживает хранение в естественных условиях. Наблюдаемый срок хранения составил 3 года. Проведены доклинические испытания нового состава 0.5 % раствора диазепама для инъекций. Изучена специфическая активность нового состава 0.5 % раствора диазапема в сравнении с 0.5 % растворами сибазона и реланиума по тестам коразоловых судорог и максимального электрошока. Антикоразоловый эффект изучали на крысах-самцах. Влияние не судороги, вызванные электрошоком, изучали на белых мышах. В обоих случаях препарат вводили внутривенно.
101 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 101 Установлено, что анксиолитическое (противотревожное) и противосудорожное действие 0.5 % раствора диазепама аналогично действию инъекционных растворов сибазона и реланиума. Влияние 0.5 % раствора диазепама на мединаловый сон, снижение температуры тела, координацию движения, артериальное давление, угнетение дыхания, находится на одном уровне с действием 0.5 % растворов сибазона и реланиума. Острая токсичность нового состава 0.5 % раствора диазепама, изученная в опытах на белых мышах и крысах при внутривенном и внутримышечном введении, находится на одном уровне с таковой для растворов сибазона и реланиума. Изучена хроническая токсичность и местное раздражающее действие нового состава 0.5 % раствора диазепама в сравнении с инъекционным раствором сибазона. Установлено, что препарат при внутримышечном введении крысам и морским свинкам и при внутривенном введении кроликам не оказывает токсического влияния на физиологические, биохимические и другие патологические показатели экспериментальных животных. 0.5 % раствор диазепама при парентеральном введении проявляет местное раздражающее действие в такой же степени, как и раствор сибазона. Выявленные изменения не носят необратимого характера. Состояние шерстного покрова, слизистых оболочек глаза, носа экспериментальных кроликов без изменений. В итоге проведенных исследований по разработке нового состава 0.5 % раствора диазепама с учетом его высокой химической стабильности и эквивалентности фармакологических, общетоксических и местных раздражающих свойств по отношению к известным зарубежным инъекционным составам диазепама, нами сделан вывод о целесообразности проведения клинических испытаний препарата. Список литературы 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства в двух частях. Ч. 1, 12-е изд. М.: Медицина, с. 2. Проект фармакопейной статьи. Раствор сибазона для инъекций. Фарматека 6, 1996.
103 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 103 Цель настоящей работы изучение гипотензивного действия и определение биодоступности папазола в таблетках, разработанных на ОАО «Органика», в сравнении с папазолом в таблетках, выпускаемых по действующей ФС от АО «Ай Си Эн Октябрь», г. Санкт — Петербург. Гипотензивное действие папазола изучали в острых опытах на белых беспородных крысах массой г, наркотизированных уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно). Исследуемые препараты вводили однократно внутрибрюшинно (1 таблетка папазола, в виде взвеси на крахмальном клейстере, на одно животное). Контрольным крысам вводили крахмальный клейстер в том же объеме (2 мл на животное). Артериальное давление в общей сонной артерии регистрировали ртутным манометром на закопченной ленте кимографа до введения и затем в течение часа после назначения препарата. Оценивали снижение кровяного давления в % к исходному. Исследование биодоступности папазола в таблетках проводили на кроликах обоего пола массой кг. Каждому животному с 8 10 дневным интервалом вводили внутрь по 2 таблетки папазола ОАО «Органика» или АО «Ай Си Эн Октябрь». Пробы крови брали в течение 6 часов. Определяли содержание дибазола и папаверина в плазме крови методом ВЭЖХ. В качестве экстрагента использовали хлороформ. Процент извлечения дибазола и папаверина из плазмы крови составил 98.1 ± 1.25 и 84.4 ± 2.06 соответственно. Фармакокинетические параметры рассчитывали на ЭВМ «Нейрон U 9.66». Относительную биодоступность (F отн ) вычисляли как отношение площадей под кривой концентрация время при введении таблеток папазола, изготовленных на ОАО «Органика», к таблеткам папазола, выпускаемым АО «Ай Си Эн Октябрь». Статистическую обработку проводили по t-критерию Стьюдента и U-критерию Вилкоксона. Изучение специфической активности папазола показало, что артериальное давление отчетливо снижается ужу через 10 минут после введения таблеток папазола ОАО «Органика», так и таблеток папазола АО «Ай Си Эн Октябрь». При этом не отмечено в показателях гипотензивного эффекта сравниваемых лекформ статистических различий. Однако, при сопоставлении с контролем у папазола ОАО «Органика» гипотензивный эффект более положительный. Динамика средних концентраций действующих веществ (дибазола и папаверина) в плазме крови кроликов после назначения сравниваемых
104 104 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ образцов таблеток папазола существенно не различалась. Для таблеток папазола ОАО «Органика» отмечено более быстрое всасывание дибазола. Время достижения максимальных концентраций и величины максимальных концентраций дибазола и папаверина в крови экспериментальных животных после введения обоих исследуемых образцов таблеток папазола были близки. Не отличаются исследуемые образцы таблеток и по фармакологическим параметрам, характеризующим процессы распределения и элиминации действующих веществ (дибазола и папаверина). Биодоступность таблеток папазола ОАО «Органика» по основным действующим веществам дибазолу и папаверину относительно таблеток папазола фирмы АО «Ай Си Эн Октябрь» составила соответственно 90.6 и %. Таким образом, изменения в части наполнителей позволило значительно улучшить внешний вид таблеток, ликвидировать пористость, облегчить прессование таблеточных масс в готовую лекарственную форму, не оказывая влияния на скорость, степень всасывания действующих веществ (дибазола и папаверина) и гипотензивный эффект. Ðàçðàáîòêà îòå åñòâåííîé òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà àíàëüãåòèêà òðàìàäîëà Ю. И. Остапович, Н. Н. Бычихина, В. Ф. Князева, Л. А. Новокшанова, Н. Д. Кречетова Ãîñóäàðñòâåííîå ïðåäïðèÿòèå Íîâîêóçíåöêèé íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòó , ã. Íîâîêóçíåöê, óë. Çàùèòíàÿ, 1 Трамадола гидрохлорид является анальгетиком центрального действия. В медицинской практике трамадол гидрохлорид используют при болях различного происхождения: хирургических и послеоперационных, в том числе у онкологических больных, при амбулаторных вмешательствах, в акушерстве и гинекологии, в частности при родовспоможении. Препарат занимает особое место среди болеутоляющих средств. Особенность действия трамадола заключается в том, что он не угнетает дыхания и сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт. При его приеме не возникает лекарственная зависимость при длительном применении. Препарат уменьшает страх и негативные реакции на боль, повышает переносимость боли
105 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 105 При лечении хронического болевого синдрома трамадол вызывает обезболивание, нормализацию сна, улучшение психоэмоционального состояния. Трамадол разработан и введен на мировой рынок фирмой «Грюненталь» под названием Трамал [1]. В РФ зарегистрированы и продаются готовые лекарственные формы трамадола ряда фирм: Трамал фирм Грюненталь (Германия), Польфарма (Польша), Лечива (Чехия), Зорка Фарма (Югославия); Трамадол фирм КРКА (Словения), Гексал (Германия), Плива Краков (Польша), Хемофарм (Югославия), Польфа (Польша) и т. д. В настоящее время в РФ производятся и продаются различные лекарственные формы трамадола: инъекционные растворы, капсулы, таблетки. Все отечественные лекарственные формы изготавливают из импортных субстанций. Новокузнецким НИХФИ разработана технология получения субстанции трамадола, позволяющая получать трамадол с высоким выходом и качеством на уровне показателей качества зарубежных фармакопей, а по отдельным показателям превышающим этот уровень (отсутствие диоксана). Исходными продуктами синтеза являются 3-броманизол и 2-диметиламинометилциклогексанон. При взаимодействии 3-броманизола с магнием в смеси тетрагидрофурана с растворителем, не смешивающимся с водой, получают реактив Гриньяра, который восстанавливает оксо-группу в 2-диметил-аминометилциклогексаноне с образованием соответствующего третичного спирта в виде двух стереоизомеров. После проведения синтеза и обработки реакционной массы соляной кислотой, щелочью, упаривания растворителя образуется кубовый остаток, содержащий цис — и транс-изомеры основания трамадола и побочные продукты реакции. В процессе проведенных исследований было обнаружено, что в определенных условиях основание трамадола образует гидрат, который представляет собой низкоплавкое твердое вещество, неописанное ранее в литературе. Использование особенностей цис — транс-изомеров трамадола основания образовывать гидраты, отличающиеся растворимостью в различных органических растворителях, позволило разработать технологичный способ разделения транс — и цис-изомеров трамадола. К кубовому остатку, полученному после проведения синтеза и обработки реакционной массы, добавляют воду и органический растворитель, отделяют осадок гидрата трамадола, представляющий собой в основном транс-изо-
108 108 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Рис. 1. Кристаллическая структура соединения 11 Рис. 2. Кристаллическая структура соединения 12 реохимическую направленность этого процесса, а также разработка методов синтеза новых хиральных β- и γ-сультамов. В трех сериях экспериментов с нерацемическими винилсульфонамидами, содержащими фурановый цикл, нами было показано, что внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера при повышенной температуре (толуол, 110 С) или под высоким давлением (дихлорметан, 13 kbar) протекает стереоселективно с образованием экзо-продуктов соответствующих β- и γ-сультамов, которые могут быть выделены методом колоночной хроматографии в энантиомерно чистой форме с высокими препаративными выходами [6]. Мы установили, что циклизация винилсульфонамидов под высоким давлением протекает, как правило, более стереоселективно, чем при нагревании в толуоле при атмосферном давлении и, кроме того, позволяет получать продукты циклизации с количественными препаративными выходами. Изучено влияние строения субстрата на стереохимическую направленность процесса циклизации, а также некоторые химические свойства продуктов. Строение и состав всех полученных соединений подтверждены методами ИК-, ЯМР-спектроскопии, хроматомасспектрометрии, элементным анализом, а также данными рентгеноструктурного анализа (см., например, рис. 1, 2). Список литературы 1. Metz P., Seng D., Fröhlich R., Wibbeling B. // Synlett P Brosius A. D., Overmann L. E., Schwink L. // J. Am. Chem. Soc V P
109 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Plietker B., Seng D., Fröhlich R., Metz P. // Tetrahedron V. 56. P Wanner J., Harned A. M., Probst D. A., Poon K. W., Klein T. A., Snelgrove K. A. Hanson P. R. // Tetrahedron Lett V. 43. P Lin J., Chan W. H., Lee A. W. M., Wong W. Y. // Tetrahedron V Rogatchov V. O., Bernsmann H., Schwab P., Fröhlich R., Wibbeling B., Metz P. // Tetrahedron Lett V. 43. (в печати). Âûäåëåíèå èç êîðû Hippophae Rhamnoides ýêñòðàêòà è åãî áèîëîãè åñêàÿ àêòèâíîñòü И. А. Щепеткин 1, М. П. Чернов 2, А. И. Хлебников 2, О. Н. Клубачук 1, Бьянг Се Квон 1 1 Immunomodulation Research Center and Department of Biological Sciences, University of Ulsan, Moo-keo Dong, Nam-ku, Ulsan, , Korea 2 Àëòàéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé òåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, èì. È. È. Ïîëçóíîâà , ã. Áàðíàóë, ïð. Ëåíèíà, 46 В настоящее время интерес к растительному сырью как источнику биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных препаратов не ослабевает. Продолжается поиск новых, а также более глубокое изучение уже известных лекарственных растений с целью эффективного их использования. Облепиха крушиновидная (Hippophae Rhamnoides L. Elaeagnacear) широко распространена на Алтае. Это растение с древних времен использовалась как лекарственное растение в Тибетской медицине [1], а с 1950 х годов применяется в клинической практике Китая и России для лечения ожогов, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторых воспалительных процессов и сердечнососудистых заболеваний [2 4]. Сообщается об антимутагенном и противоопухолевом свойствах масла и сока из плодов облепихи [5, 6]. Менее изученными являются фармакологичекие свойства экстрактов из коры этого растения. Ранее было показано, что спиртовый экстракт из коры облепихи обладает противоопухолевыми свойствами, что связывают с наличием в коре алкалоида гиппофаина [7]. В настоящем сообщении приводятся результаты исследования влияния экстракта коры облепихи на пролиферацию лимфоцитов мыши in vitro. Экстракт коры облепихи содержит большое количество дубильных
110 110 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ веществ, гидролизуемых и негидролизуемых фенолов, которые являются действующим началом многих препаратов, используемых в медицине и ветеринарии. Нами проведено изучение основных факторов, влияющих на процесс извлечения биологически активных веществ: подготовка исходного сырья, температурный режим, соотношение сырье/экстрагент, продолжительность экстрагирования и др. Определены оптимальные значения этих параметров, разработан способ очистки экстракта от примесей. Материалы и методы Получение экстракта Навеска измельченной воздушно-сухой коры Hippophae Rhamnoides подвергалась экстракции 96%-ным этанолом. Экстракт был очищен от механических взвесей и сгущен в вакууме на роторном испарителе. Исследование пролиферации лимфоцитов Суспензия лимфоцитов была получена из селезенки мышей C57Bl/6 и клетки инкубировали в 96-луночном планшете в концетрации кл/лунку в среде RPMI в присутствии различных концентраций экстракта, буфера (контроль) или конканавалина А (Con A) (позитвный контроль). Через 48 часов в среду инкубации клеток был добавлен [ 3 H]-тимидин (1 микрокюри/ лунку) и спустя 12 часов клетки были собраны на фильтры для исследования включения [ 3 H]-тимидина в ДНК. Результаты и обсуждение Контрольные значения включения [ 3 H]-тимидина в ДНК лимфоцитов Включение [3-H]-тимидина (c. p.m.) ,10% 1% 5% 10% Контроль Концентрация экстракта, % от насыщения Рис. Влияние экстракта из коры облепихи на пролиферацию лимфоцитов мыши (c. p.m. число сцинтилляций в минуту). Концентрация указана в процентах от насыщающей (2 мг/мл в фосфатном буфере, ph = 7)
112 112 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ является токсичность базовых препаратов, вызываемая ими резистентность микобактерий туберкулеза, длительность курса лечения, низкая активность в отношении латентных микобактерий туберкулеза. Поиск новых противотуберкулезных средств активно проводится во всем мире [2]. Разработка новых активных, нетоксичных противотуберкулезных средств выполняется нами в ряду производных β-аминопропиоамидоксимов (I, II) и тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов (III), которые могут быть рассмотрены как производные b — и a-аминокислот, соответственно: R 1 R 2 NCH 2 CH 2 C NOH R 1 I-II: R 1 =R 2 = н-c 5 H 11 ; N — = R2 NH 2 R 1 R 2 NCH 2 CH 2 C NOCOC 6H 4 X R 1 N. NCH. 2 CH 2 C O HCl NH 2 R 2 HCl N CC 6 H 4 X I II N, N-, O N-. X= п-ch 3, п-ch 3 O, H, п-br, п-f, м-cl, п-no 2 N CH 3 — C O C NOH NHC 6 HmXn CH 3 — C N C NOH NHC 6 HmXn NH 2 CSNH III III : m= 4, n=1, X = п-ch 3, п-c 2 H 5 O, п-n(ch 3 ) 2 ; m=3, n=2, X = o-, п-ch 3 ; m=2, n=3, X = o-, o’-, п-ch 3 Гидрохлориды О-ароил-β-аминопропиоамидоксимов (I) получены взаимодействием β-аминопропиоамидоксимов с хлорангидридами замещенных бензойных кислот с выходами %; продукты их дегидратации 3-(β-амино)этил-5-арил-1,2,4-оксадиазолы (II) с выходами % нагреванием I в диметилформамиде в присутствии молекулярных сит 3Е. Тиосемикарбазоны ацетилформамидоксимов (III) с выходами % синтезированы взаимодействием ацетилформамидоксимов с тиосемикарбазидом. In vitro микробиологический скрининг противотуберкулезной активности новых производных амидоксимов (I III), выполненный на плотной среде Левенштейна-Йенсена с использованием 3-х штаммов M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis дикий штамм, устойчивый к рифампицину, M. bovis, выявил препараты, превосходящие по противотуберкулезной активности базовый туберкулостатик рифампицин. Так, если бактерицидная активность рифампицина в этих условиях составляет 20 мкг/мл, то активность 10 препаратов из класса амидоксимов составляет
114 114 С целью создания безопасных условий труда при производстве антиаритмического препарата амиодарона нами изучена токсичность препарата и полупродуктов его синтеза, производных бензофурана: (2-бутил — 3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дииодфенил)метанона (I), (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-оксифенил)метанона (II) и 2-бутирилбензофурана (III). Токсические свойства соединений изучали в опытах на мышах, крысах, морских свинках и кроликах при однократном и повторном введении в желудок, ингаляции аэрозолей, нанесении на кожу и слизистые оболочки глаз. Основные параметры токсикометрии указанных веществ приведены в таблице. Из таблицы видно, что по величинам средних смертельных доз (ЛД 50 ) согласно требованиям ГОСТ изученные соединения относятся преимущественно к веществам III класса опасности. Существенных различий в видовой и половой чувствительности животных к веществам не отмечено. Клиника острого отравления характеризовалась снижением двигательной активности животных, миорелаксацией, шаткой походкой, клоникотоническими судорогами, снижением температуры тела, боковым положением и гибелью в течение 2-х недель. Изучение местного раздражающего действия на кожу и кожно-резорбтивного эффекта проведено при аппликациях изучаемых веществ в виде 30 % мази на вазелиновой основе на кожу крыс и морских свинок с последующей оценкой реакции кожи и общего состояния животных. Опыты показали, что амиодарон не оказывает раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки глаз, но обладает умеренным кожно-резорбтивным эффектом, вызывая после затравки снижение суммационно-порогового Показатели токсикометрии Амиодарон I II III крысы-самцы ЛД 50, мг/кг, внутрижелудочно Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ крысы-самки мыши-самцы мыши-самки Коэффициент видовых различий, КВР Коэффициент половой чувствительности, КПЧ Коэффициент кумуляции Lim ac, мг/м > 180 Раздражающее действие на кожу нет слабое слабое слабое Раздражающее действие на глаз нет слабое слабое слабое Сенсибилизирующее действие нет нет нет нет
115 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 115 показателя и двигательной активности животных в лабиринте, а также уменьшение содержания триглицеридов в сыворотке крови по сравнению с контролем. I, II, III оказывали слабое раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки глаз, кожно-резорбтивным действием не обладали. Оценку сенсибилизирующего действия проводили методом многократных эпикутанных аппликаций и методом воспроизведения гиперчувствительности замедленного типа по Черноусову. Сенсибилизирующего действия у изученных соединений выявлено не было. Способность веществ кумулировать в организме определяли по методу Лима и соавторов с последующим вычислением коэффициента кумуляции. Установлено, что I, II обладают средней, а амиодарон и III выраженной способностью к кумуляции, что необходимо учитывать при рекомендации гигиенических нормативов для воздуха рабочей зоны, так как при работе с данными веществами у работающих велика опасность возникновения хронического отравления. О характере токсического действия веществ в субхроническом эксперименте (введение 0.1 ЛД 50 в течение 4-х недель) судили по изменению интегральных показателей, функциональных проб печени, почек, крови и наличию патоморфологических изменений в органах. В субхроническом эксперименте клиника отравления была выражена лишь при затравке амиодароном и характеризовалась снижением двигательной активности, неопрятным видом животных, сукровичными выделениями из ротовой и носовой полости. После двух недель затравки отмечена гибель 20 % животных, после трех недель 40 %. У крыс в процессе затравки изучаемыми веществами выявлено отставание в приросте массы тела от контроля, снижение ректальной температуры, изменение функциональных проб печени (увеличение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания общего холестерина и снижение активности холинэстеразы в сыворотке крови), почек (увеличение содержания белка и уменьшение хлоридов в моче), периферической крови (снижение содержания эритроцитов, увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов, уменьшение числа лимфоцитов и эозинофилов). При ЭКГ — исследовании животных, подвергшихся воздействию амиодарона, выявлено урежение частоты сердечных сокращений, увеличение интервала PQ и уширение комплекса QRS. При патоморфологическом исследовании органов животных была выявлена жировая дистрофия печени, более выраженная при затравке I и амиодароном, а также морфологические признаки функциональной ак-
116 116 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ тивности щитовидной железы при воздействии иодсодержащими производными бензофурана (амиодарон и I). В опытах на крысах при ингаляционном воздействии для всех соединений устанавливали порог острого однократного действия (Lim ac ). Пороговость эффекта определяли, используя маркерные показатели, выявленные в субхроническом эксперименте. Величины Lim ac для изученных веществ представлены в таблице. По величине Lim ac более токсичными оказались амиодарон и I, пороговые концентрации для которых равны соответственно 64.7 и 67.8мг/м 3. На основе полученных параметров токсикометрии для изученных соединений были рассчитаны величины ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) для воздуха рабочей зоны. Нами рекомендованы к утверждению величины ОБУВ для II, III и амиодарона на уровне 1 мг/м 3, для I на уровне 0.3 мг/м 3. Сведения о токсичности изученных веществ включены в опытно-промышленный регламент на производство амиодарона и будут использованы для контроля за качеством производственной среды с целью создания безопасных условий труда. Ñïîñîá âûÿâëåíèÿ è èäåíòèôèêàöèè ìåõàíè åñêèõ çàãðÿçíåíèé â èíúåêöèîííûõ ðàñòâîðàõ ïóòåì íàáëþäåíèÿ ðàññåèâàíèÿ ìîùíîãî ëó à ñâåòà («êîíóñà Òèíäàëÿ») С. Б. Германов, Л. П. Шарова, Н. А. Денисова, О. Л. Германова ÎÀÎ «Îðãàíèêà», , ã. Íîâîêóçíåöê Общеизвестны и не нуждаются в обсуждении многочисленные неблагоприятные явления, вызываемые микрочастицами, попадающими в кровоток с вводимыми инъекционными препаратами. Более крупные частицы ( мкм и более) вызывают эмболии, некрозы тканей, фибромы и даже развитие злокачественных опухолей; мелкие частицы, не определяемые визуально, в зависимости от их природы и размеров (< 20 мкм и до субмолекулярных размеров коллоидные частицы) также могут вызывать эмболии, фибромы и оказывать влияние на систему иммунитета [1, 2]. Во многих случаях попавшие в организм микрочастицы не выводятся годами либо сохраняются пожизненно, иногда накапливаясь в лимфатических органах и изменяя их функции. Неудивительно поэтому, что требования к инъекционным формам по наличию механических загрязнений с каждым годом ужесточаются. Вместе с тем, предписанный Российской
117 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 117 фармакопеей метод оценки инъекционных растворов по наличию механических включений (т. е. крупных частиц, идентифицируемых визуально), прозрачности и степени мутности растворов (в данном испытании идентифицируется наличие частиц субмикронных размеров и коллоидных систем) [3 6] не может считаться полностью отвечающим поставленной задаче по следующим причинам: 1) определение в большинстве случаев осуществляется по пределу возможностей оператора («недопустимо присутствие механических включений и отличие раствора от растворителя»), уже в силу этого в значительной мере субъективно и зависит от психофизиологических особенностей оператора [2]; 2) условия определения в недостаточной мере стандартизированы и не предусмотрен контроль их объективными средствами измерений. Так, световой поток и его спектральный состав от лампы накаливания мощностью 100 Вт может различаться на порядок в зависимости от ее типа (с азотным заполнением, криптоновым заполнением, с галогенным циклом и т. д.), от времени работы, от небольших колебаний напряжения сети и других факторов. Вероятность выявления отдельных визуально определяемых частиц пропорциональна их размеру, световому потоку, и также зависит от спектрального состава отраженного или рассеянного частицей света [2, 8]. В [4, 5] условия теста определены более жестко, нежели в [6], однако источник света по-прежнему недостаточно стандартизирован; 3) сравнение инъекционных растворов высоких концентраций с используемым растворителем нередко ведет к необоснованной отбраковке из-за большой разницы в физико-химических свойствах сравниваемых жидкостей вязкости, коэффициента преломления и т. п.; 4) дефекты внешней поверхности ампул в пределах требований НД (микроцарапины и т. п.) могут тем не менее приводить к отбраковке, так как создается видимость «белесости» ампул, идентифицируемая как опалесценция ( «мутность» раствора). В результате, фармакопейный метод и не исключает выпуск продукции с механическим загрязнением, и с другой стороны, ведет зачастую к необоснованно высокой отбраковке ампул. Кроме этого, при выявлении повышенной «мутности» растворов невозможно выявить причину брака (нарушения в работе системы фильтрационной очистки, попадание аэрозолей из воздуха, загрязнение из других источников, окисление вещества в
118 118 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ растворе и т. д.). По этой причине для внутризаводского контроля при выявлении причин брака инъекционных растворов по указанным показателям нами предложен метод, основанный на наблюдении рассеивания раствором сильного пучка полихроматического света. В качестве такового мы использовали широко распространенный источник КФ-4М с лампой типа СВД-120 Вт (ртутной лампой сверхвысокого давления мощностью 120 Вт), снабженной мембраной с отверстием диаметром 1 мм. В сущности метод аналогичен используемому в производимых многими фирмами установках для автоматического контроля ампул[1, 2, 3], отличаясь отсутствием дорогостоящей аппаратуры для фиксации и анализа рассеяного света. Использование этого способа позволяет выявить и идентифицировать любые механические примеси вплоть до размеров коллоидных систем, сделать прогноз о возможности их отделения при фильтрации растворов на применяемых мембранах, предположить источник загрязнения раствора. Световой поток легко измерить инструментальным или фотохимическим методом [7], что позволяет жестко стандартизировать условия теста. Экспериментальная часть Для проведения теста используют источник КФ-4М, снабженный алюминиевой мембраной с отверстием в геометрическом центре диаметром 1 мм, перед тестом прибор прогревают не менее 15 мин. Наблюдения проводят в темной комнате, ампулу или пробирку размещают вертикально. При этом наблюдаются следующие эффекты: 1) светлый, белесый конус света загрязнение микрочастицами размером мкм, возможна очистка раствора мембранной фильтрацией; 2) синий или фиолетовый конус частицы мкм, очистка на мембранах, вероятно, будет неэффективной. Такой эффект дают истинные коллоидные растворы, растворы некоторых препаратов могут дать такое рассеивание и в отсутствии постороннего загрязнения. Так, во всех образцах пуриновых препаратов как нашего предприятия, так и изготовленных на других заводах, в т. ч. за рубежом, мы наблюдали фиолетовый конус Тиндаля; 3) мерцающие звездочки, как правило связаны с присутствием мелких частиц стекла, они медленно оседают на дно после встряхивания ампулы; 4) равномерно светящиеся точки, поднимающиеся вверх пузырьки воздуха; 5) крупные частицы «ворс», частицы стекла идентифицируются даже неподготовленным оператором, так как очень четко видны.
119 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 119 Для сравнения в идентичных условиях наблюдают прохождение пучка света через чистую (дистиллированную) воду. При необходимости изучения поверхности стенок ампул их помещают в луч света наклонно так, чтобы на исследуемую стенку свет падал под углом С; при этом четко видны царапины, чешуйки и прочие дефекты поверхности. Список литературы 1. Никульшина Н. И., Ковалева Л. А., Назаров А. Д., Гриковская Л. К. // ХФЖ Т. ХV. 8. С Селецкий М. А., Соцков Б. И., Травина Л. А., Яненц И. Г. // Химикофармацевтическая промышленность. Обзорная информация с. 3. Временная инструкция по контролю инъекционных растворов на механические включения. И Введена с Гос. Фармакопея СССР ХI. Вып. I. М.: Медицина С Гос. Фармакопея СССР ХI. Вып. 2. М.: Медицина С Гос. Фармакопея СССР Х. М.: Медицина С Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир С Гуторов М. М. Основы светотехники и источники света. М.: Энергоатом-издат С Ê âîïðîñó àöåòîíèðîâàíèÿ Ä-ãëþêîçû Л. Г. Тигнибидина, М. Д. Белянин Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30 Реакция ацетонирования сахаров с целью защиты двух и более гидроксильных групп с образованием изопрапилиденовых производных широко применяется в органическом синтезе [1]. Ацетон берется обычно в большом избытке и играет роль растворителя, в качестве катализатора используют минеральные кислоты (обычно серная или фосфорная), а также соли хлористый цинк, хлорное железо, сульфат меди и другие, реакция проводится в большом интервале температур от 5 90 С, время процесса определяется исчезновением осадка сахара из реакции [2 5]. Д-глюкоза ацетонируется в фурансидной форме с образованием двух продуктов 1,2-о-изопропилиденглюкофуранозы (ИПГ) и 1,2,5,6-дио-изопропилиденглюкофуранозы с общим выходом их % [5 7]. Для получения ИПГ эту смесь гидролизуют в кислой среде (рн 2)
120 120 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ при С в течение часа, целевую ИПГ очищают перекристаллизацией. Проводя многократно синтез ИПГ при постоянном мольном соотношении глюкоза ацетон 1 : 15 м варьировании количества серной кислоты от моль на 1 моль глюкозы и серной кислоты получены следующие результаты: 1) ацетонирование глюкозы квалификации «чистая» с содержанием влаги < 1 % и 3-х кратном мольном количестве серной кислоты «моногидрата» на 1 моль глюкозы не происходит, глюкоза нерастворимшимся осадком остается в реакционной массе (таблица 1); 2) ацетонирование глюкозы квалификации «фармакопейная» с содержанием влаги 9 %, в тех же условиях, приводит к получению ИПГ, с выходом очищенного из этилацетата
45 % (таблица 2); 3) варьирование количества серной кислоты от 0.5 до 3 моль/моль глюкозы существенно влияет на выход ИПГ (таблица 2 7); присутствие в реакции серной кислоты от моль/моль глюкозы недостаточно, так как до 50 % глюкозы остается не вступившей в реакцию (таблица 6, 7); 1.5 моль серной кислоты/моль глюкозы также недостаточно, однако при таком соотношении образуется преимуще — Таблица. Синтез ИПГ при различных мольных соотношениях глюкоза : серная кислота Загружено Получено Остаток нераств. Мольные глюкоза ацетон серная ИПГ соотношения глюкозы кислота очищ. реагентов г моль мл моль мл моль г % г : 3 : : 3 : : 2.5 : : 2 : : 1.5 : : 1 : : 0.5 : 15 Примечание: синтез 1 проведен с глюкозой квалификации «чистая», содержание влаги 90 %, синтезы 2 7 глюкоза квалификации «фрамакокопейная» содержание влаги 9 %; синтезы 1, 2 проведены с серной кислотой 92 % содержания; температура ацетонирования 5 10 С, время ацетонирования 2.5 часа; время гидролиза 1 час при 50 C; нейтрализация серной кислоты проведена 35 %-ным едким натрием при 5 10 С.
121 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 121 ственно ИПГ, следы ДИПГ; присутствие серной кислоты 2 3 моль/моль глюкозы достаточно, так как в каждом из этих синтезов остается одно и то же количество глюкозы не вступившей в реакцию, около 10 % (таблица 2 4). Таким образом, полученные результаты позволяют сделать следующие вывод: при ацетонировании глюкозы необходимо присутствие воды, вероятно это увеличивает ее растворимость в ацетоне, поскольку глюкоза «4» в ацетоне практически нерастворима; ацетонирование глюкозы в 15-ти кратном мольном избытке ацетона требует не более 2-х кратного мольного избытка серной кислоты. Список литературы 1. Кочетков Н. К., Бочков А. Ф., Дмитриев Б. А. и др. Химия углеводов. М Bell D. J.//J. Chem. Soc P Fischer E., Rund Ch.-Ber. Dtsch. chem..Ges Bd.49. S Cadotte J. E., Smith F.//J. Am. chem..Soc V.74. P Патент Б 1970 (США).//РЖХим Н65П. 6. Фельдман Д. П., Войтенко А. Д., Шиманская М. В. и др.//хфж С Фельдман Д. П., Войтенко А. Д., Шиманская М. В. // ХФЖ С Ïåðñïåêòèâû ïîèñêà ðàöèîíàëüíîãî èñïîëüçîâàíèÿ êîêñîõèìè åñêîãî ôåíàíòðåíà В. А. Яновский, А. В. Скарлыгин, Е. Л. Быстрицкий, А. А. Бакибаев Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, Окислительные превращения фенантрена Введение Неуклонно растущие экологические проблемы, являющиеся следствием научно-технического развития человеческого общества, все острее ставят вопрос о необходимости скорейшего перехода к ресурсосберегающим технологиям, отражающим принцип рационального природопользования и ведущим к комплексному использованию природных ресурсов в рамках гармоничного взаимодействия природы и общества. В связи с этим острую необходимость представляет собой решение проблем кок-
122 122 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ сохимической промышленности, характеризующейся исключительно крупными масштабами производства и, как следствие, большими количествами отходов. Между тем многие отходы коксохимической промышленности могут быть использованы в качестве перспективного и дешевого сырья для производства целого ряда новых и полезных продуктов тонкой химии. Так, один из основных компонентов каменноугольной смолы фенантрен (содержание его примерно 5 %) до сих пор, по существу, не нашел рационального применения [1]. Основная масса фенантренсодержащих отходов под маркой «техуглерод» находит применение в качестве наполнителя при производстве шин и других резиновых изделий. Существующие в настоящее время ресурсы только коксохимического фенантрена в Западно-Сибирском регионе оцениваются примерно в тысяч тонн/год. Проблеме поиска путей использования такого крупнотоннажного отхода для целей промышленного органического синтеза придается большое значение. В последние годы усилия химиков ряда технически развитых стран направлены на изыскание путей квалифицированного использования фенантрена. Одним из рациональных направлений в использовании фенантрена считается его окисление до 2,2`-кислородпроизводных дифенила, многие из которых могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе полимерных материалов, лекарственных препаратов, красителей, пестицидов и т. д Общие положения Фенантрен I представляет собой бесцветные кристаллы в форме пластинок с температурой плавления 101 С и температурой кипения 332 С хорошо растворимые в большинстве органических растворителей I 9 Фенантрен I окисляется гораздо легче, чем родственные ему нафталин и бензол. При этом, в первую очередь, окислению подвергаются атомы углерода, находящиеся в положениях 9 и 10, что обусловлено меньшими энергетическими затратами необходимыми для разрушения единой аро — 8
123 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 123 матической системы. Основная схема окислительных превращений соединения I выглядит следующим образом (схема 1): I [O] O O [O] COOH COOH II Схема Окисление фенантрена соединениями металлов переменной валентности Несомненно, что базовыми методами окисления фенантрена I являются методы, основанные на использовании в качестве окислителей соединений металлов переменной валентности. Разработке таких методов посвящено достаточно большое количество работ [2 15], что, прежде всего, можно объяснить доступностью такого рода окислителей. Наиболее изученными и чаще других используемыми являются окислительные системы на основе соединений шестивалентного хрома, таких как хромовая кислота, ее ангидрид и ее соли хроматы и бихроматы. Одним из первых способов окисления фенантрена I был метод [2], предложенный Грабе в 1873 г., основанный на взаимодействии соединения I с раствором хромовой кислоты в уксусной кислоте, приводящий к образованию фенантренхинона 9,10 II. В разработанных в дальнейшем многочисленных методах [3 10] в качестве окислителей использовались, в основном, бихромат калия K 2 Cr 2 O 7 и хромовый ангидрид CrO 3 в кислых средах, где возможно генерирование хромовой кислоты in situ. Выходы конечных продуктов (II либо III) при этом колеблются от удовлетворительных до хороших. Окисление фенантрена I в таких системах протекает согласно основной схеме: I II дифеновая кислота (ДК) III (Схема 1). Таким образом, образование того или иного конечного продукта зависит от относительного количества окислителя и условий проведения реакции. Однако, в любом случае необходим большой избыток окислителя по сравнению с расчетным его количеством: в противном случае остается непрореагировавшее исходное вещество I. III
124 124 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 1. Окисление фенантрена и фенантренхинона 9,10 реагентами на основе соединений Cr +6 Субстрат Продукт Окислитель Время реакции, ч Выход, % Литература I II CrO 3 /H 2 SO [3] I II CrO 3 /CH 3 COOH [4] I II K 2 Cr 2 O 7 /H 2 SO [5] II III K 2 Cr 2 O 7 /H 2 SO [6] Другими окислительными реагентами группы металлов переменной валентности являются системы на основе соединений марганца в высших степенях окисления. Среди таких окислителей наиболее удачным оказался перманганат калия [11, 12]. Его применение в среде пиридина обеспечивает 90 %-ный выход ДК III [11]. Однако, высокая цена перманганата калия при значительном его расходе (3 части перманганата на 1 часть продукта III) является существенным препятствием для широкого применения данного метода. Имеются сведения о способах окисления фенантрена I до хинона II либо кислоты III посредством солей трехвалентного марганца (полученных электролизом) [13], посредством хлорноватокислого натрия и уксусной кислоты в присутствии солей рутения [14], а также электролитического окисления в присутствии соединений церия [15] Окисление фенантрена перекисными соединениями Другую группу окислителей, которые также с успехом могут быть использованы для окисления фенантрена I, составляют перекисные соединения. Окисление перекисями протекает согласно основной схеме (схема 1): I II III. Окисление фенантрена I до хинона II описано в работах [16 18]. К настоящему времени наиболее изучен одностадийный процесс окисления фенантрена I до ДК III перекисью водорода в уксусной кислоте [18 25]. Считается, что окислителем в данном процессе является надуксусная кислота, образующаяся в реакционной массе из перекиси водорода и уксусной кислоты по следующей обратимой реакции: CH 3 COOH + H 2 O 2 CH 3 COOOH + H 2 O Для ускорения достижения равновесия реакции образования надуксусной кислоты используют кислотный катализ [20, 21], а для увеличения выхода надуксусной кислоты удаляют образующуюся в ходе реакции воду.
125 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 125 При использовании молярного соотношения I: H 2 O 2 : CH 3 COOH = 1 : (5 14) : (15 34) и длительности окисления 2 3 часа без катализатора или с катализатором выход продукта III составляет %, а наиболее предпочтительным температурным интервалом является С. Удаление воды азеотропной отгонкой с помощью бензола или нитробензола позволяет повысить выход продукта III до 90 % [22, 23]. Дифеновую кислоту III можно получать также непосредственным окислением фенантрена I надуксусной кислотой с удовлетворительными выходами % [26 28]. В работе [29] предложен интересный метод совместного окисления фенантрена I и получения уксусной кислоты путем окисления ацетальдегида кислородом. Предполагается, что сначала ацетальдегид окисляется до надуксусной кислоты, которая затем взаимодействует с фенантреном I, давая в конечном итоге ДК III и уксусную кислоты. Этот процесс обеспечивает 80 %-ный выход кислоты III и %-ный выход уксусной кислоты (в расчете на взятый ацетальдегид). Однако, если для этого процесса использовать такие катализаторы как гексаметафосфат натрия (NaPO 3 ) 6 или пиросульфат калия K 2 S 2 O 7, то выход ДК III возрастает вплоть до 96 %, а время процесса и расход исходного фенантрена I сокращаются [30]. Интересно отметить, что использование такого мягкого окислителя как надбензойная кислота, в отличие от других перекисей, преимущественно приводит к образованию эпоксисоединения IV [27]: I PhCOOOH 25 o C O 1.4. Озонирование фенантрена Одними из наиболее интенсивно разрабатываемых методов окислительного превращения фенантрена I являются жидкофазные методы окисления озоном. Озонирование фенантрена I является уникальным в том IV
126 126 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ плане, что этот метод позволяет получать широкий круг 2, 2`-кислородпроизводных дифенила. Фенантрен I легко реагирует с озоном, что объясняется наличием в структуре его молекулы практически непредельной связи в положении С 9 С 10. В зависимости от характера используемого растворителя и условий проведения процесса озонирования можно выделить целый ряд кислородсодержащих производных, которые представляют значительный интерес в качестве промежуточных продуктов для получения других ценных веществ. Впервые действие озона на фенантрен I исследовано в работе [31], где было показано, что в четыреххлористом углероде фенантрен I реагирует с двумя молями озона с образованием взрывчатого озонида. Идентифицировать продукты разложения этого озонида авторам в то время не удалось. Позднее, перспективность метода окисления фенантрена I озоном была показана в работе [32]. Так, проводя озонолиз в уксусной кислоте или хлороформе, эти авторы обнаружили, что в этих условиях один моль фенантрена I реагирует с одним молем озона. Было замечено, что озонирование идет по связи С 9 С 10, так как основными продуктами расщепле — I O 3 VI H C C H H O + C + OO — C H VII O OO — VIII H C O H C OOH OR O O CH O CH H C O O O H C n IX Схема 2
127 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 127 Таблица 2. Влияние растворителя на состав продуктов озонолиза фенантрена Растворитель Продукты Алифатические спирты, кетоны, кислоты и их водные растворы Апротонные растворители, такие как хлоруглеводороды α-оксигидроперекись дифенового альдегида и ее алкилированные и ацилированные производные VIII Линейные полимеры структуры IX (схема 2) ния перекисей являлись дифеновый диальдегид V и ДК III с общим выходом около 77 % [32, 33]. Детальное изучение реакции озонирования фенантрена I было проведено Бейли с сотрудниками [34 37], которые предложили следующую схему его превращения (схема 2). В зависимости от характера растворителя, в котором проводится озонолиз исходного фенантрена I, биполярный амфиион VII превращается в различные производные дифенового альдегида V (Схема 2, Таблица 2). Наиболее упорядоченно процесс озонолиза фенантрена проходит в среде алифатических спиртов, как это установлено, для метанола (схема 3): I O 3 CH 3 OH H C O H C OOH OCH 3 OH CH O H C O OCH 3 X XI XII OCH 3 CH O H C O OCH 3 Схема 3 Необходимо отметить, что гидроперекись X присутствует в больших концентрациях при проведении озонолиза ниже 0 С. Оксиметоксипероксид XI образуется при обработке холодной озонолизной массы водой, причем выпадает продукт XI, который содержит в виде примесей гидроперекись X. Перекристаллизацией из бензола получен чистый оксиметоксипероксид XI (схема 3). При повышении температуры озонолизной массы до 0 С из нее выделяется в осадок диметоксипероксид дифенового альдегида XII (с выходом 82 %). Продукты X и XII озонолизной массы способны к дальнейшим превращениям. Если после озонирования в метаноле реакционную смесь не
128 128 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ восстанавливать, а подкислить концентрированной соляной кислотой, то выход дифеновой альдегидокислоты XIII (схема 4) составляет % [34]: I O 3 CH 3 OH XII H C O COOH XIII Схема 4 В случае если после озонирования к охлажденной реакционной смеси прибавить иодистого натрия (примерно в полтора раза больше теоретического количества) и ледяной уксусной кислоты, то соединение VIII превращается в дифеновый диальдегид V (схема 5). Выделившийся иод по прошествию часа восстанавливают тиосульфатом натрия, добавляют воду и отфильтровывают. Выход неочищенного продукта V составляет % [34]: I O 3 CH 3 OH VIII NaI H C O H C O Схема 5 В работе [38] показано, что выход конечных продуктов окисления фенантрена I озоном селективно зависит от строения спирта и добавок воды в реакционную массу (таблица 3). Селективность образования этих соединений проявляется не на стадии озонолиза фенантрена I, а при последующих реакциях гетеролитического расщепления образовавшихся перекисей. V
129 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Таблица 3. Состав продуктов разложения реакционной массы Спирт Содержание Выход, % воды, % Спиртокислота V XIII III Метанол Метанол Этанол Этанол Трет.-бутанол Трет.-бутанол Одним из наиболее выгодных методов является использование для озонирования технического фенантрена I [31, 39, 40]. В Томском политехническом институте под руководством профессора Л. П. Кулева был разработан метод озонолиза технического фенантрена I. Основой этого метода является выделение в чистом виде промежуточного продукта диметоксипероксида дифенового альдегида XII. Диметоксипероксид XII почти нерастворим в метаноле, в то время как все продукты окисления других соединений, содержащихся в техническом фенантрене I хорошо растворяются в спирте и легко удаляются с последним [41, 42]. Особое значение имеет получение из фенантрена I ДК III. Ряд методов был предложен в работах [43 44]. Дифеновую кислоту III получают путем дальнейшего окисления продуктов озонолиза фенантрена I, как правило, без промежуточного их выделения, такими окислителями как озон [43], азотная кислота [44], гипохлориты и гипобромиты щелочных металлов [45]. Таблица 4. Температуры плавления некоторых продуктовозонолиза фенантрена I Соединение Т пл, С III V XI XII XIII Газофазное окисление Особое место занимает окисление фенантрена I кислородом в газовой фазе. В настоящее время известно множество способов и катализаторов для газофазного окисления фенантрена I [46 52]. Данный метод окислительного превращения имеет свои преимущества и недостатки. К одним из главных преимуществ относятся: доступность окислителя, быстрота и простота воспроизведения процесса, а к недостаткам можно отнести низкую селективность и невысокие выходы. Для окисления фенантрена I возможно применение следующих катализаторов: окиси меди, хрома и железа, ванадата меди, пятиокиси ванадия,
130 130 проиотированной различными металлами [47]. В настоящее время наиболее перспективны исследования парофазного окисления фенантрена I на катализаторах, имеющих в своем составе пятиокись ванадия V 2 O 5. Основными продуктами при газофазном окислении являются фенантренхинон-9,10 II, ДК III и фталевый ангидрид XIV (Схема 6): I Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ O 2 V 2 O 5, 400 o C II+ III+ XIV O C O C O Схема 6 Впервые использование ванадиевого катализатора для получения хинона II и ангидрида XIV было предложено в работе [47]. При температуре 400 С были достигнуты выходы кислых продуктов в пересчете на ангидрид XIV до 74.5 % от теоретического, тогда как выход хинона II не превышал 3.9 %. В работе [50] для окисления фенантрена I в газовой фазе кислородом воздуха до фталевого ангидрида XIV и ДК III предлагается использование ванадиевого катализатора с сульфатом калия. Авторы добились оптимального выхода ангидрида XIV при 440 С и времени контакта 3 секунды. Каталитическое окисление фенантрена I до кислоты III или ангидрида XIV имеет свои перспективы, однако, необходимо отметить, что получение хинона II каталитическим окислением требует существенной доработки с позиции технологичности проведения реакции Другие окислители При нагревании фенантрена I с концентрированной серной кислотой в присутствии ртути образуется смесь фталевой XV и сульфофталевых кислот XVI [53]:
131 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 131 I H 2 SO 4 /Hg XV COOH COOH + HO 3 S XVI COOH COOH Действие на фенантрен I тетраацетата свинца Pb(CH 3 COO) 4 или триацетата марганца Mn(CH 3 COO) 3 в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию ацетата 9-фенантрола с количественными выходами [54]: I Pb(CH 3 COO) 4 (Mn(CH 3 COO) 3 ) CH 3 COOH OCOCH 3 XVII Окисление фенантрена I двуокисью селена SeO 2 дает фенантренхинон II, однако в этом методе заметное протекание реакции наблюдается только при повышенных температурах (выше 250 С) [55]. 2. Пути использования дифеновой кислоты и ее производных в синтезе высокомолекулярных соединений Сферу использования ДК III и ее производных для получения высокомолекулярных соединений можно разделить (в зависимости от структуры получаемых полимерных продуктов и степени участия в синтезе ДК III и ее производных) на следующие группы: 1) синтез полиэфиров; 2) синтез полиамидов; 3) синтез сополиэфиров; 4) синтез блоксополимеров; 5) синтез сложнополимерных композиций; 6) синтез пластификаторов Полиэфиры Дифеновая кислота III способна вступать в реакцию поликонденсации с соединениями обладающими двумя или более гидроксигруппами
132 132 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 5. Гидроксисодержащие соединения используемые в синтезе полиэфиров IXX на основе ДК III Названиеспирта XVIII Формула спирта XVIII Литература 1 Этиленгликоль HO CH 2 CH 2 OH [28, 56] 2 Триметилен-гликоль HO (CH 2 ) 3 OH [56, 57] 3 Тетраметилен-гликоль HO (CH 2 ) 4 OH [56 59] 4 Пентаметилен-гликоль HO (CH 2 ) 5 OH [57] 5 Гексаметилен-гликоль HO (CH 2 ) 6 OH [56, 57] 6 Бутандиол-1,3 HO (CH 2 ) 2 CH(OH) CH 3 [57] 7 Неопентил-гликоль (CH 3 ) 3 C CH(OH) 2 [56, 58] 8 Циклогексан-диметанол CH 2 — OH CH 2 — OH [56, 58] 9 Диэтилен-гликоль HO (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 OH [57, 58] 10 Триэтилен-гликоль HO (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 OH [56 58] 11 Глицерин HO CH 2 CH(OH) CH 2 OH [28] 12 Пентаэритрит (HO CH 2 ) 4 C [42] (многоатомными спиртами XVIII), с образованием полимерных соединений полиэфиров IXX (см. cхему 7). В литературных источниках по получению полиэфиров IXX на основе ДК III, в качестве гидроксисодержащих соединений использовались XVIII, приведенные в таблице 5. В качестве карбокси-содержащего соединения, наряду с ДК III [28, 56 61], могут также применяться ее производные: эфиры ДК с низшими алифатическими спиртами [28, 56, 59, 61] и ангидрид дифеновой кислоты (AДК) XX [28, 42]. В общем виде реакцию поликонденсации ДК III с двухатомным спиртом можно представить следующим образом (схема 7): n III + n HO R OH XVIII HO O C O C O R OH + (2n-1) H 2O n IXX Схема 7
133 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 133 В качестве XVIII может например выступать любой гликоль из таблицы 5, тогда в схеме 7 в качестве R будет соответствующий этому диолу радикал. Установлено, что реакция поликонденсации гликолей с ДК III подчиняется закономерностям реакций второго порядка [60]. Для ускорения реакции поликонденсации могут применяться катализаторы органические и минеральные кислоты (уксусная, молочная, бензойная, соляная, серная [62]), соли (Al 2 (SO 4 ) 3 [63]). Характерная особенность реакции поликонденсации ее обратимый характер. При достижении состояния равновесия скорость образования полимера на каждой стадии взаимодействия равна скорости его разрушения (деструкции). Таким образом, молекулярная масса полимера и скорость поликонденсации зависят от положения равновесия, а последнее, в свою очередь, определяется концентрацией веществ, температурой, катализатором, давлением, вязкостью реакционной смеси и т. д. Поэтому для получения полимеров с большой молекулярной массой необходимо сдвигать это равновесие удаляя выделяющиеся в процессе поликонденсации низкомолекулярные продукты, повышать температуру, понижать давление, добавлять вещества понижающие вязкость и т. д. В частности, для снижения вязкости можно внести в реакционную среду вспомогательный полимер несовместимый с получаемым полиэфиром и который после завершения синтеза может быть удален при помощи растворителей (ксилол, декалин, тетралин [56]). Структура получаемого полиэфира зависит от многоатомности используемого спирта. Так, например, в случае использования гликолей при поликонденсации образуются линейные полимеры. Если используются спирты с содержанием гидроксигрупп более двух, то образуются разветвленные цепи или пространственные полиэфиры. Чем больше гидроксигрупп содержит спирт, тем больше образующийся полиэфир похож на жесткую сетку с высокой степенью поперечного сшивания. Примером синтеза полиэфиров ДК III и спиртов с содержанием гидроксигрупп более трех может служить синтез алкидных смол на основе глицерина XXI [28] и пентаэритрита [42]. Синтез алкидных смол осуществляется нагреванием смеси в течение часа. Например, прозрачные алкидные смолы получают нагреванием смеси ДК III и глицерина XXI в течение 45 минут при С (см. cхему 8). Получаемые таким способом алкидные смолы пригодны в производстве лакокрасочной продукции [28].
134 134 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ n III + n H 2 C H C CH 2 OH OHOH XXI o C 45 мин O C C O C O O H 2 H C O C C H 2 O O C O C O O C O O O C O C O O H 2 C CH H 2 C O O C O C O IXX Схема 8 Полиэфиры на основе ДК III могут быть использованы при получении разнообразных полимерных продуктов: пленок [58, 61], полимерных покрытий [28], полимерных изделий [63, 64, 65], составляющих блоксополимеров [66], модифицированных алкидных смол [28, 42, 67] и сложных полимерных композиций [60, 65, 68, 69]. В частности, полиэфирные пленки на основе ДК III имеют хорошие механические свойства в направлении толщины не расслаиваются и не
135 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 135 растрескиваются, приятны на ощуп [61], а также обладают повышенной прочностью и эластичностью [20] Полиамиды Дифеновая кислота III способна вступать в реакцию поликонденсации с соединениями обладающими двумя или более амино-группами и образовывать полимерные соединения полиамиды XXII. Известен патент [70], согласно которому полиамиды XXII получают путем взаимодействия диаминов XXIII с ДК III (схема 9). n III + n H 2 N R NH 2 XXII O O H 2 N C C N H R NH 2 + (2n-1) H 2O n XXII Схема 9 где R соответветствующий двухвалентный радикал диамина XXIII. В работе [70] предложено использовать в качестве диаминов XXIII ароматические диамины, радикал которых содержит более 4 атомов, в частности: м-фенилендиамин, 2,4-толуилендиамин, 2,6-толуилендиамин, 1,4-диметил-3,5-диаминобензол, 3,5-толуилендиамин, 1,3-диметил-4,6-диаминобензол, 1,2-диметил-3,5-диаминобензол, 1-этил-2,4-диаминобензол, 1-этил-3,5-диаминобензол, 1-этил-2,6-диаминобензол, и др. ароматические м-диамины. В качестве двуосновных кислот, наряду с ДК III, могут применяться и др. кислоты. Например: глутаровая, помелиновая, пробковая, азелаиновая, тетрадекандионовая, октадекандионовая, п-фенилендиуксусная, изофталевая и др. Кроме того, можно использовать смеси дикарбоновых кислот и диаминов XXIII, причем ароматические диамины могут быть частично заменены алифатическими диаминами. Хотя необходимо диамин XXIII и двуосновную кислоту применять практически в эквимоляр-
136 136 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ ных количествах, однако, может быть добавлен небольшой избыток одного из мономеров. Этот избыток не должен превышать 5 %, чтобы получить полимер с постоянной вязкостью. Вместо избытка одного из мономеров можно добавлять одноосновные кислоты и амины [70]. Реакция диаминов XXIII с ДК III (см. Схему 9) проводится в атмосфере инертного газа ( в токе N 2 ) в присутствии катализаторов щелочного характера (Например: Ba(OH) 2, NaHCO 3, боратов) или солей поливалентных металлов (ZnCl 2, AlCl 3, MgSO 4 и др.) в количестве % от веса мономеров при С в присутствии растворителей, например фенола, или нерастворяющих жидкостей, например минерального масла. Для получения волокнообразующих полиамидов XXII, необходимо применять диамины XXIII и двуосновные кислоты в эквивалентных количествах [70], причем на первой стадии процесса диамин реагирует с двумя эквивалентами двуосновной кислоты. Полученный продукт имеет низкий молекулярный вес и может рассматриваться как двуосновная кислота: HOOC R CONH R 1 NH CO R COOH, где R и R 1 валентные органические радикалы. В дальнейшем этот продукт превращается в волокнообразующий полиамид при взаимодействии с одним эквивалентом диамина XXIII. Полученные полиамиды XXII пригодны для формования волокна, стержней полых трубок, пленок, листов и лент [70] Сополиэфиры Для получения полимеров с разнообразными и полезными свойствами в реакцию поликонденсации вводят несколько различных по природе мономеров. В результате образуются полимеры, макромолекулы которых построены из звеньев, представляющих остатки всех мономеров, взятых для проведения поликонденсации. В состав макромолекул эти остатки входят обычно в случайном сочетании, без определенного порядка. В литературе известны примеры сополиконденсации ДК III с образованием сополиэфиров с другими дикарбоновыми кислотами и спиртом, а также сополиэфиры ДК III со смесями различных многоатомных спиртов. Кристалический ароматический полиэфир с высокими теплостойкостью и механической прочностью, анизотропией расплава и хорошей перерабатываемостью получают поликонденсацией ДК III с ароматическим дигидроксисоединением и, преимущественно, с ароматической гидроксикарбоновой кислотой, например п-гидрокси-бензойной кислотой [71]. Ароматические сополиэфиры образующие оптически анизотропные
137 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 137 расплавы при температуре < 400 C и используемые для приготовления формованных изделий с повышенной механической прочностью, содержащие звенья формул п OC 6 H 4 (O) (a), OROC(O), O C 6 H 4 C 6 H 4 OC(O) (b), и OROC(O) п-c 6 H 4 C(O) (c) (где R п-c 6 H 3 (Ph O), 2,6-C 10 H 6, 2,6-антрахинонилен) при их молярном соотношении а : (b + c) = (20 80) : (80 20), b : c = 100 : 0 30 : 70 (100 : 0 50 : 50 ). Ароматический сополиэфир синтезируют, реакцией между соответсвующими гидрокси-содержащими соединениями, ацилированными уксусной или пропиондионовой кислотой, и ДК III с удалением указанных монокарбоновых кислот или карбокси-содержащими соединениями, этерифицированными PhOH (обычно, непосредственно перед проведением реакции под действием PhOC(O)OPh), и дигидрокси-соединениями с удалением PhOH, в присутствии Sn(OC(O)CH 3 ) 2, Ti(OC(O)CH 2 CH 2 CH 3 ) 4, Pb(OC(O)CH 3 ) 2, Sb 2 O 3. Кроме ДК III можно также использовать другие дикарбоновые кислоты. В частности другие дифенилдикарбоновые кислоты [64]. Замена фталевого ангидрида XIV на ДК III при получении ненасыщенных полиэфирных смол существенно повышает теплостойкость готового продукта (с 150 С до 210 С по Вика [72]). Смолы представляют собой сополиэфир малеинового ангидрида (25 %), ДК III (47.1 %) и этиленгликоля (27.9 %) [72]. Также ДК III можно использовать для получения сополиэфиров с хорошей цветностью. Данный продукт получают сополиконденсацией ДК III и смесей тетраметиленгликоля с < 30 мол.% других диолов (HO(CH 2 )noh, где n = 2, 3, 6 и 10, циклогександиметанол, неопентилгликоль) [59] Блоксополимеры Для получения полимеров сочетающих в себе полезные свойства нескольких полимеров применяют блоксополиконденсацию. При этом поступают следующим образом. Вначале синтезируют сравнительно низкомолекулярные блоки различных полимеров, а затем эти блоки сшивают между собой совместной поликонденсацией блоксополикон-денсацией. Таким образом полученный сополимер будет сочетать в себе свойства сшитых полимеров. На основе ДК III или ее эфирообразующих производных (алкиловые, ариловые, гидроксиалкиловые эфиры и галогенангидриды) получают блоксополиэфиры содержащие в себе жесткие ароматические и гибкие алифатические блоки. Для этого синтезируют ароматический сополиэ-
138 138 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ фир на основе смеси терефталевой кислоты с < 30 % (мол.) ДК III (или ее производных) и тетраметиленгликоля или его смесей с < 30 % (мол.) этилен-, пропилен-, неопентил-, 1,3-бутилен — и гексаметиленгликолей, циклогександиметанола или диана. Также синтезируют полиэфир на основе алифатических оксикарбоновых кислот С 3 13, имеющих n пр > 0.4 (> 0.7) (1.2 г/ дл, 0-хлорфенол 35 ). Затем полученные ароматический сополиэфир и алифатический полиэфир смешивают в расплаве при весовых соотношениях 90 : : 80 (60 : : 75) и C ( C) в течении 2 30 минут в присутствии катализатора (Ti(OR) 4, Ti. Mg(OR) 6, продукты их гидролиза, где R алкил С 1 10, циклоалкил ), а затем проводят блоксополиконденсацию в твердой фазе образовавшегося продукта с размером частиц < 5 мм. При температуре ниже его Т плавления на 5 40 C (5 20 C) ( C ( C)) за часа [66] Сложнополимерные композиции Полиэфиры на основе ДК III могут использоваться при получении сложнополимерных композиций материалов получающихся сочетанием указанных полиэфиров с другими химически разнородными компонентами. Полученные таким образом материалы обладают свойствами, которыми не обладает ни один из компонентов, взятых в отдельности. В литературе описано использование ДК III при получении различных формовочных [65, 68] и клеевых композиций [73], связующих стеклотекстолита [74], клеев и антикоррозийных покрытий [69], лакокрасочной продукции [28, 42, 67] и т. п. Формовочную композицию содержащую 100 частей полиэфира на основе ДК III и ароматического двухатомного фенола (бисфенол А, гидрохинон) и (10 50) частей ароматического имида, инертного по отношению к полиэфиру и не содержащего атома галогена, общей формулы: (DC(O)NC(O))nR, где D 2-х валентный ароматический радикал, не содержащий галоген и инертный по отношению к полиэфиру, R n-валентный радикал, не содержащий галоген и инертный по отношению к полиэфиру, например алкил или алкен С 5 24, n = 1 2. В качестве ароматических имидов используют например N, N 1 — гекса-метиленбисфталимид, N, N 1 — додекаметиленбисфталимид. Температура кипения имида > 300 (> 350) C. Полиэфир имеет относительную вязкость (растворитель смесь фенола и тетрахлорэтана в отношении 60 : 40, температура 35 С, концентрация 1.2 г/дл) > 0.4 (0.6). Полиэфир может также содержать до 40 %(мол) звеньев других двухосновных кислот или гликолей. После формования полученное изделие обрабатывают органическим ра-
139 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 139 створителем, растворяющим имид и нерастворяющим полиэфир. Полученная формовочная композиция имеет хорошую формуемость, а изделия на ее основе имеют высокую прочность, химическую и теплостойкость [65]. Композиции, обладающие пониженной горючестью, приготовляют смешением 100 частей термопластичного сложного полиэфира, (2 3) частей пористого сшитого ароматического сополимера, содержащего (50 70) % Br, 1 40 (2 20) частей соединения Sb ( Sb 2 O 2, Sb 2 O 5, тартрат Sb ), (0.5 5) асбеста и частей активного наполнителя (металическое, углеродное или стекловолокно). Термопластичный сложный полиэфир приготавливают на основе алифатического гликоля и смеси более 70 % терефталевой кислоты или ее диалкилового эфира и менее 30 % ДК III. Пористый сшитый ароматический сополимер приготавлевают бромированим сшитого ароматического сополимера, имеющего степень набухания в толуоле 4 12 (4.5 10) мл/г при температуре (0 50) С за 2 20 часов под действием SO 2 Br 2 или Br 2 [68]. Клеевые композиции, обладающие повышенной адгезией к металлической фольге, бумаге, тканям и полимерным пленкам, приготавливают смешением 5 70 (10 60) % мономера формулы CH 2 =C(R 1 )CO(COCH 2 CHR 2 )mor 3 (R 1,R 2 H, Me, R 3 алкил (не) замещенный Ph, m = 2 27), 5 60 (10 50) % растворимого сложного полиэфира с мол. массой 5 25 тыс., ( 1 10 ) % органического пероксида и (0.1 10) % основного компонента. Сложный полиэфир синтезируют на основе ДК III и (ди-) этилен-, пропилен-, неопентил-, тетраметилен-, ксилиленгликоля, циклогександиола или 4,4 — диоксидифенилпропана. Основной компонент трет-амины, оксимы, тиурамы. Полученные композиции (1 : 1 по весу) наносят слоем толщиной 50 мкм между пластинами из сложного полиэфира или листами алюминиевой фольги толщиной 60 мкм, выдерживают 2 часа под нагрузкой 1 кг при 23 С и относительной влажности 50 % и получают многослойные материалы [73]. Полиэтиленгликольмалеинатдифенаты (ПЭМД) на основе этиленгликоля, малеинового ангидрида и ДК III, полученные поликонденсацией в расплаве являются хорошими связующими для стеклотекстолита. Полиэтиленгликольмалеинатдифенаты хорошо совмещаются со стиролом и в таком виде легко отверждаются при 20 С в присутствии окислительновосстановительных систем. По сравнению с гликольмалеинатфталатами ПЭМД отличаются несколько большей хрупкостью, но пониженной усадкой и хорошей теплостойкостью. Исследование синтезированных смол в качестве связующих для стеклотекстолита показало, что они превосходят
140 140 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ по механическим и электроизоляционным свойствам стеклотекстолит, изготовленный с применением смол общего назначения и могут быть использованны при изготовлении высокопрочных и теплостойких стеклопластиков [74]. Для получения полиэфиров, используемых в качестве клеев и покрытий, имеющих повышенную устойчивость к действию воды, растворителей и химических реагентов, содержащих 4 15 (5 10) мол.% звеньев с группами SO 3 M (где M атом щелочного металла) и > 40 мол.% звеньев с ароматическими ядрами, проводят реакцию солей щелочных металлов дикарбоновых сульфокислот, дикарбоновых кислот или их эфиров (метиловых, этиловых или гидроксиэтиловых) с гликолями при С (отгонку гликолей проводят при мм), а затем проводят взаимодействие образовавшегося полимера с 2 50 частями полиэпоксидных соединений при соотношении карбокси — и эпоксигрупп 1 : : 1.5 и температуре > 150 ( ) С. Дикарбоновые сульфокислоты сульфотере — и 5-сульфоизофталевые, 4-сульфо — 2,7-нафталиндикарбоновая и сульфоянтарная кислоты. Дикарбоновые кислоты ДК I или ее смеси с янтарной, малеиновой, адипиновой, азелаиновой, себациновой и циклогексан дикарбоновыми кислотами. Гликоли — (поли) этилен-, (поли) пропилен-, (поли) тетраметилен-, неопентил — и гексаметиленгликоли, 1,4-циклогександиметанол. Полиэпоксидные соединения продукты реакции эпихлоргидрина с глицерином XXI, этилен — и тетраметиленгликолями, триметилолпропандиолом, дианом, тетра — гидрофталатом, ациклическим эфирным соединением. На основе таким образом полученных полиэфиров приготовляют клеи и защитные покрытия [69]. Полиэфиры ДК III могут применятся в лакокрасочных продуктах. На основе ДК III получен ряд модифицированных алкидных смол. Смола из АДК XX и пентаэритрита, модифицированная олеиновой кислотой и малеиновым ангидридом, отличается от смол на базе фталевого ангидрида XIV более высокой температурой размягчения и лучшеми качествами изготовленной из нее пленки [42]. Нагреванием АДК XX с глицерином XXI и жирными кислотами льняного масла получены модифицированные алкидные смолы, которые в растворе бутанол толуол (1 : 1) с нафтеном Со (0.05 Со от веса смолы), испытывались в качестве лаков. Последние давали сухую поверхность через 2.5 часа и твердую пленку через 4 5 часов. По скорости высыхания и твердости сухой пленки они значительно (на 30 и 50 %) превосходят модифицированные глифтали [28]. Быстровысыхающие модифицированные алкидные смолы получают
141 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 141 из алкидные смол на базе ДК III и глицерина XXI, пентаэритрита или дипентаэритрита, добавляя от 1/3 до 2/3 необходимого для этерификации количества ДК III и нагревая смесь при С. После снижения кислотности до 0 уменьшают температуру до С и вводят от 100 до 300 % (от веса кислоты) ароматических моновиниловых соединений. После окончания сополимеризации температуру поднимают до С и продолжают этерификацию, используя оставшееся количество кислоты до тех пор, пока кислотное число не достигнет < 50. Смолы модифицируют (до степени полимеризации масла 5 10) льняным, соевым, сафлоровым или подсолнечным маслами, также обработанными многоатомными спиртами в присутствии PbO или CaO. В качестве моновинилароматических соединений применяют стирол, альфа-метилстирол, винилтолуол, винилнафталин. В качестве катализаторов полимеризации могут быть использованы перикиси бензоила или трет-бутила и гидроперикись кумола [67] Пластификаторы Согласно литературным данным некоторые диэфиры ДК XXIV пригодны в качестве пластификаторов для поливиниловых смол, акриловых эфиров и эфиров целлюлозы [28, 42]. Диэфиры ДК XXIV высших жирных спиртов (гептилового, октилового, нонилового, децилового, а также изоамилового) и их смеси обнаружили хорошие пластифицирующие свойства для поливинилхлорида. Пластификаторы на их основе обладают высокими диэликтрическими данными, хотя и небольшой морозостойкостью [42]. В таблице 6 приведены свойства некоторых диэфиров ДК XXIV. Диэфиры ДК XXIV получают реакцией этерификации АДК XX (или ДК III) с соответствующим спиртом ХXV в присутствии сильной кислоты (чаще всего H 2 SO 4 ) [28, 42, 75 77]: Таблица 6. Свойства диэфиров ДК XXIV [42] п/п Название диэфира ДК XXIV t кип., ºС/мм t всп., ºС n 20 D 20 d 4 1 Дибутиловый / Диизоамиловый 208/ Диоктиловый / Дидециловый 264/ Дициклогексиловый / Дибензиловый /
142 142 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ O C O C O XX O + 2 R OH H 2SO 4 C O XXV C O O XXIV R + H 2 O R 3. Другие области использования продуктов окисления фенантрена Продукты переработки фенантрена могут найти применение не только в полимерном синтезе. В литературе упоминается об их использовании в синтезе антигистаминовых и спазмолитических лекарственных препаратов [76], синтезе красителей и пестицидных препаратов [42]. Так, на базе ДК III и ее производных с целью получения антигистаминовых и спазмолитических лекарственных препаратов синтезированы аминоалкиловые эфиры [76]. Определенный интерес вызывают хлор(нитро)замещенные арилалкиловые эфиры ДК как инсектициды контактного действия. По данным [42] заметным гербицидным действием против некоторых сорняков (ромашки ползучей, лебеды, мятлика) обладают хлор(нитро)замещенные амиды ДК, например амиды из п-хлор и п-нитроанилина, из п-толуидина, или имид из альфа-нафтиламида. Исходя из 2-формилдифенил-2 — карбоновой кислоты, получен ряд красителей, построенных по типу триарилметановых, непредельных ароматических кислот и слабокислотных катионитов типа вофатита С. Получаемые красители обладают очень яркой краской и выгодно отличаются от родаминов более высокой светопрочностью [42]. Также, следует упомянуть то, что целый ряд соединений синтезированных из ДК III и ее производных обладают ферментиндуцирующими свойствами и могут применяться в качестве корректоров антитоксической функции печени при различных формах ее патологии, как модуляторы гомеостаза [78 81]. В работе [78] рассмотрена активность ферментиндуцирующих свойств ряда моно — и бисамидов ДК, проявляющих индуцирующую активность фенобарбиталового типа. Похожие ферментиндуцирующие свойства проявляют дибензазепины, которые могут быть синтезированы из ДК III и ее производных [79 81].
143 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 143 Заключение Анализ литературных сведений об окислительных превращениях фенантрена I показывает, что к настоящему времени разработаны достаточно удобные и технологичные методы получения 2,2 — кислородпроизводных дифенила. Среди представленных в литературе методов можно выделить следующие: окисление соединениями металлов переменной валентности, жидкофазное окисление перекисными соединениями, озонирование фенантрена, газофазное окисление и др. Наиболее предпочтительными из них являются (с точки зрения выхода и времени реакции) окисление соединениями металлов переменной валентности, жидкофазное окисление перекисными соединениями с использованием катализаторов. Особенно привлекательным с позиции разнообразия получаемых продуктов является, несомненно, озонирование. Исследование путей использования дифеновой кислоты и ее производных в полимерном синтезе, представляет на сегодняшний день наибольшую важность, так как представляется наиболее перспективным направлением решения проблемы квалифицированного использования коксохимического фенантрена. Дифеновая кислота и ее производные, являясь 2,2 — кислородпроизводными, представляются ценными мономерами в реакции полимерного синтеза поликонденсации. Изучение литературы по данной тематике показало, что на сегодняшний день существуют данные синтеза разнообразных полимерных продуктов на базе дифеновой кислоты и ее производных (таблицу 7). Таблица 7. Применение дифеновой кислоты и ее производных для получения высокомолекулярных соединений п/п Название соединения Область применения Литература Полиэфиры [20, 28, 56 61] Полиамиды [70] Сополиэфиры [59, 64, 71, 72] 1 Дифеновая кислота Блоксополимеры [66] Сложнополимерные [28, 65, 67 69, 73, 74] 2 3 композиции Пластификаторы [28, 42, 75, 76] Полиэфиры [28, 42, 75] Сложнополимерные Ангидрид дифеновой кислоты композиции [59, 74] Пластификаторы [28, 42] Диэфиры дифеновой Полиэфиры [28, 56, 59, 61] кислоты Пластификаторы [28, 42, 75, 76]
144 144 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Представленные в обзоре данные подтверждают, что дифеновая кислота и ее производные являются перспективным сырьем полимерного синтеза и могут служить основой для получения ряда новых полимерных материалов, полезных в народном хозяйстве. Бифункциональные производные III, V, XII, в свою очередь, являются заманчивыми синтонами для получения новых гетероциклических систем с самыми различными свойствами. Таким образом, анализ литературных данных подтверждает перспективность дальнейшего исследования путей переработки фенантрена и использования получаемых производных в качестве основы для синтеза ряда новых веществ с широкими потенциально ценными свойствами для практического использования. Литература 1. Карлинский Л. Е., Емельянова Л. П., Носков А. М. // Химические продукты коксования углей: Сборник статей. 4-й выпуск. Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство, С Graebe C. // Ann V P Синтезы органических препаратов. М.: ИЛ, С Кост А. Н. Общий практикум по органической химии. М.: Мир, с. 5. Anschütz, Schultz // Ann V P Агрономов А. Е., Шабаров Ю. С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Химия, С Физер Л. Химия производных фенантрена. М.: ИЛ., С Якубович А. Я., Воробьева К. // J. pr. Chem V P Oyster, Adkins // J. Am. Chem. Soc V. 43. P Underwood, Kochmann // J. Am. Chem. Soc V. 46. P Randoll R. B. // Proc. Chem. Soc A. P Авт. свид СССР от Пат Германия / F, VIII, Пат Германия / F., XII, Пат Германия / F., VII, Linstead R. P., Walpole A. L. // J. Chem. Soc P Henderson, Boyd // J. Chem. Soc P Charrier, Moggi, // Gazz. chim. ital V. 57. P O Connor W. F., Moriconi E. J. // Ind. Eng. Chem V. 45. P Глузман Л. Д., Лейба В. С., Давидян Д. Н., Ефименко В. М. // Сб. научн. тр. Укр. н.-и. углнхим. ин-т (35). С Русьянова Н. Д., Гордеева З. К., Беляева Г. Ф. // Пластмассы С. 45.
145 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Пат Англия от Пат ФРГ от Пат ФРГ от Kato S., Shioda H. // J. Soc. Organ. Synth. Chem., Japan. V P O Connor W. F., Wallenberger F. T., Moriconi E. J. // Brennst. Chem V. 38. P Havel S., Weigner J. // Chem. prщmysl V P Dean R. E., White E. N., McNeil D. // J. Appl. Chem С Русьянова Н. Д., Кокшаров В. Г. // Кинетика и катализ T. 4. С Авт. свид СССР от Harries C., Weiss W. // Ann V P Schmitt W. J., Moriconi E. J., O Connor W. F. // J. Am. Chem. Soc V. 77. P O Connor W. F., Schmitt W. J., Moriconi E. // Ind. Eng. Chem V P Bailey P. S. // J. Am. Chem. Soc V. 78. P Bailey P. S., Mainthia S. B. // J. Org. Chem V. 21. P Bailey P. S., Mainthia S. B. // J. Org. Chem V. 23. P Bailey P. S. // Chem. Revs V. 58. P Sturrock M. G., Clone E. L., Robinson K. R. // J. Org. Chem V. 28. P Rieche A., Schulz M., Becker D. // Chem. Ber V P Кулев Л. П., Сальский В. А., Лебедев А. К., Шабров В. П. // Журн. ВХО им. Д. И. Менделеева T С Авт. свид СССР от Кулев Л. П. // Изв. Томского политехн. ин-та Т С / Р. Ж. Хим., 1964, 15 Ж Пат США от Авт. свид СССР от Пат США от Задькинд Ю. С., Кесарев В. В. // ЖПХ T. 10. С Ворожцов Н. Н., Гуревич Д. А. // ЖПХ T. 18. С Chowdhury J. K., Saboor M. A. // J. Indian Soc V. 14. P Marek L. F. // Ind. Eng. Chem V. 43. P Kato S., Oishi // J. Soc. Organ. Synth. Chem., Japan V P Broocks J. D. // J. Appl. Chem V. 5. P Мороцкий О. А., Харлампович Г. Д. // Кинетика и катализ Т С Пат Германия / F., IV, Зонис С. А. Сборник СОХ. T. II. С
146 146 Ñåêöèÿ I. Ñèíòåç è èññëåäîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ 55. Постовский, Луговкин. // Ber V. 68. P Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1987, 20 С545 П. 57. Коршак В. В., Виноградова С. В., Беляков В. М. // Изв. АН СССР. Отд. хим. н С / Р. Ж. Хим., 1958, Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1984, 1 Т1207 П. 59. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1984, 14 С. 393 П. 60. Михайлова З. В., Ли П. З. // Пласт. массы С / Р. Ж. Хим., 1966, 17 С Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1990, 8 Т219 П. 62. Шабаров Ю. С. Органическая химия: Учебник для вузов. М.: Химия, с. 63. Артеменко А. И. Органическая химия. М.:Высш. шк., с. 64. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1985, 5 С404 П. 65. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1984, 5 Т1053 П. 66. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1984, 23 С463 П. 67. Пат Англия от / Р. Ж. Хим., 1958, 6437 П. 68. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1987, 5 Т92 П. 69. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1984, 11 С423 П. 70. Пат ГДР от / Р. Ж. Хим., 1956, П. 71. Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1990, 7 С629 П. 72. Vancsóné S., Réthy E. // Magyar kém. lapja С / Р. Ж. Хим., 1963, 2 Т Пат Япония от / Р. Ж. Хим., 1987, 8 Т279 П. 74. Михайлова З. В., Ли П. З., Савичева О. И. // Пласт. массы С / Р. Ж. Хим., 1965, 12 С Hill R. B., Sublett R. L., Asburn H. G. // J. Chem. аnd Engn Data С / Р. Ж. Хим., 1963, 23 Ж Patel H. R., Blackburn D. W., Jenkins G. L. // J. Amer. Pharmac. Assoc. Scient. Ed С / Р. Ж. Хим., 1958, Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, С Новожеева Т. П., Ахмеджанов Р. Р., Саратиков А. С. и др. // Хим.- фарм. журн С Новожеева Т. П., Васильева В. П., Халфина И. Л., Ахмеджанов Р. Р. / / Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, Т. 4. С Новожеева Т. П., Ахмеджанов Р. Р., Саратиков А. С. // Хим.-фарм. журн С Пат РФ от
147 ÑÅÊÖÈß II. ÀÍÀËÈÒÈ ÅÑÊÈÉ ÊÎÍÒÐÎËÜ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÏÐÅÏÀÐÀÒÎÂ È ÏÎËÓÏÐÎÄÓÊÒÎÂ Âîëüòàìïåðîìåòðè åñêîå îïðåäåëåíèå àíòèîêñèäàíòíîé àêòèâíîñòè ðàñòèòåëüíîãî ëåêàðñòâåííîãî ñûðüÿ О. А. Аврамчик, Е. И. Короткова, Ю. А. Карбаинов, В. В. Шелковников Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30 Исследование полезных свойств продукции пищевой, фармацевтической и косметической промышленности в настоящее время является приоритетным направлением во всем мире. Лекарственное растительное сырье в виде экстрактов и бальзамов получило широкое распространение в последнее время в различных областях промышленности и медицины. Большинство из них проявляют антивирусные противовоспалительные свойства. Целью данной работы являлось исследование их антиоксидантной активности, что также весьма немаловажно для организма. Вопросы кислородного метаболизма в организме человека являются объектами постоянного внимания медиков и биохимиков особенно сейчас, когда стало очевидно, что избыточное содержание кислорода и его активного радикала вызывают радикально-цепные процессы окисления в клетках организмов, приводя к их быстрому старению и гибели, к неизлечимым заболеваниям. Антиоксиданты прерывают эти быстрорастущие процессы, образуя малоактивные радикалы, легко выводящиеся из организма, способствуя общему оздоровлению и омоложению клеток. Кроме того, антиоксиданты служат профилактическим средством, предотвращающим развитие опасных заболеваний организма (диабет, гипертония онкология и др.) Даже в малых дозах антиоксиданты выполняют свою роль. Вот почему в последнее время интерес к антиоксидантам как природного, так и искусственного происхождения значительно возрос. Таким образом выявить антиоксидантные свойства растительного лекарственного сырья является актуальной задачей для медиков в настоящее время. Существует несколько способов определения антиоксидантной активности образцов [1]. Предлагаемый в данной работе метод основан на
148 148 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ подавлении тока электровосстановления кислорода, используя метод вольтамперометрии. Данный метод не требует сложной пробоподготовки, обладает хорошей чувствительностью и воспроизводимостью. Но главное его достоинство заключается в том, что в качестве модельной реакции используется процесс восcтановления кислорода, идущий по аналогичному для организма механизму: [2] O + e O i 2 2 O + H + e HO i + i 2 2 HO H H O i Таблица 1. Результаты определения антиоксидантной активности водноспиртовых экстрактов лекарственного растительного сырья (n = 3) Название образца К, (г/мл) 1 S r Плоды рябины Сопло ольхи Ячмень Трава репешка Кора калины Трава тысячелистника Трава овса Цветы клевера Лист брусники Хвоя сосны Трава княжека Трава чертополоха Таблица 2. Результаты определения антиоксидантной активности водных растворов стандартных антиоксидантов (n = 3) Название вещества К, (г/мл) 1 S r Аскорбиновая кислота Сульфит натрия HO H + 2e 2HO 2 Метод нашел широкое применение в определении антиоксидантной активности различных экстрактов лекарственный растений, продуктов питания, фармацевтических препаратов. Антиоксидантная активность определялась в работе по относительному уменьшению тока ЭВ О 2 в присутствии антиоксидантов в растворах, используя ранее введенный [2] критерий антиоксидантной активности, К (г/мл) 1 : K = I /( Iобщ Iост ) С Значения К и ошибка определения, рассчитанная по стандартному алгоритму для n = 3, представлены для 70 % (К) водноспиртовых экстрактов исследуемых растительных объектов (табл. 1). К для стандартных антиоксидантов в водных растворах представлены в табл. 2. Как видно из таблиц, все изученные образцы в большей или меньшей степени проявили антиоксидантные свойства. Сравнительный анализ табл. 1 позволяет
149 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 149 выделить такие образцы как лист брусники, трава клевера, трава тысячелистника, трава княжека, которые наряду с их несомненной антиоксидантной активностью имеют и другие полезные свойства, поэтому их можно рекомендовать для профилактики ряда заболеваний. Дополнительные исследования выявили пропорциональную зависимость антиоксидантной активности образцов лекарственного растительного сырья от количества флавоноидов в них. Чем больше общее содержание флавоноидов, тем сильнее антиоксидантна активность образца. Таким образом, полученные данные позволяют рекомендовать ряд образцов растительного лекарственного сырья (трава клевера, трава тысячелистника и др.) в качестве средств для лечения и профилактики многих заболеваний, нормализации обмена веществ и укрепления организма. Кроме того, полученные данные могут служить ключом к пониманию сложных механизмов влияния антиоксидантов на жизненно-важные процессы окисления, происходящие в организме. Список литературы 1. Абдуллин И. Ф., Турова Е. Н., Будников Г. К. Органические антиоксиданты как объекты анализа (обзор) // Заводская лаборатория Т С Korotkova E. I., Karbainov Y. A., Shevchuk A. V. Study of antioxidant properties by voltammetry // Journal of Electroanalytical chemistry. 2002, V. 518, N 1, P Ýëåêòðîõèìè åñêîå ïîâåäåíèå òåòðàöèêëèíîâûõ àíòèáèîòèêîâ íà òâåðäûõ óãëåðîäíûõ ýëåêòðîäàõ Ю. А. Акенеев, В. В. Васильев Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò , ã. Òîìñê ïð. Ëåíèíà, 30. Антибиотики группы тетрациклина в настоящее время находят достаточно широкое применение в фармакотерапевтической практике, ветеринарии и пищевой промышленности [1]. Для контроля их содержания в лекарственных препаратах, продуктах питания и биологических объектах используют методы объемного, микробиологического анализа, а также различные физико-химические методы [2]. Электрохимические методы представлены только полярографией, во многом не удовлетворяющей современным требованиям [3]. Окисление тетрациклиновых антибиотиков на твердых инертных электродах в настоящее время практически не
150 150 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ изучено. Вместе с тем, это очень важно для создания чувствительных и экспрессных методов вольтамперометрического (ВА) определения для тетрациклиновых антибиотиков в различных объектах, в которых не используется токсичная ртуть. Целью данной работы было изучение электрохимического поведения тетрациклиновых антибиотиков на твердых стеклоуглеродных электродах. Нами были выбраны наиболее широко применяющиеся в настоящее время тетрациклиновые антибиотики: тетрациклин, доксициклин и метациклин. H 3 C OH H 3 C CH 3 N OH C NH 2 Тетрациклин OH O OH OH O O CH 3 H 3 C CH 3 OH N OH C NH 2 Доксициклин OH O OH OH O O H 3 C CH 3 CH 2 OH N OH OH O OH OH O C NH 2 O Метациклин ВА измерения проводили на анализаторе РВА-1 и на компьютеризированном ВА-анализаторе СТА. Циклические вольтамперограммы получали на полярографе ПУ-1 и компьютеризированном ВА-анализаторе
151 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 151 di/de, на/мв di/de, на/мв E, В отн Ag/AgCl E, В отн Ag/AgCl Рис. 1. Пик дифференциальной кривой для тетрациклина ВАМ. Использовалась двухэлектродная система со стеклоуглеродным индикаторным электродом (СУЭ) и насыщенным хлорсеребряным электродом сравнения. Перемешивание раствора и удаление кислорода осуществлялось током азота. В качестве фоновых электролитов использовали цитратно-фосфатные буферные смеси. Индикаторный СУЭ готовили к работе путем механической и электрохимической обработки: аноднокатодной поляризацией в щелочных растворах. На дифференциальных ВА-кривых (рисунок 1, 2,3) наблюдаются четко выраженные анодные пики с потенциалами , , В для метациклина, доксициклина и тетрациклина, соответственно. Для каждого из антибиотиков сняты зависимости аналитического сигнала (АС) 800 от потенциала и от времени накопления. Это позволило найти оптимальные условия определения и предварительные пределы обнаружения, которые составили для тетрациклина М, для доксициклина и метациклина М. Градуировочные зависимости линейны в диапазоне М. Сняты зависимости АС всех трех антибиотиков от времени накопления при разомкнутой цепи. Это позволило оценить вклад адсор — Рис. 2. Пик дифференциальной кривой для метациклина di/de, на/мв E, В отн Ag/AgCl Рис. 3. Пик дифференциальной кривой для доксициклина
152 152 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 1. Метрологические характеристики методики определения тетрациклина в таблетках и капсулах Характеристика погрешности (границы интервала, в котором 12 погрешность находится с заданной вероятностью), ± δ, % Характеристика случайной составляющей погрешности (среднеквадратическое отклонение случайной 6 составляющей), σδ ( ), % Характеристика систематической составляющей погрешности (границы интервала, в котором систематическая составляющая погрешности находится с заданной вероятностью), ± δ, % c Не значима Норматив оперативного контроля воспроизводимости (для двух результатов измерений, m = 2), D, % 17 Норматив оперативного контроля сходимости (для двух результатов параллельных определений, n = 2), d, % 11 Норматив внутрилабораторного оперативного контроля погрешности (P = 0.90), К, % 10 Норматив внешнего контроля погрешности (P = 0.90), К, % 12 бционной составляющей в АС. Методом циклической ВА изучена обратимость процессов окисления тетрациклиновых антибиотиков. Процесс окисления тетрациклина метациклина и доксициклина на СУЭ, по видимому, близок к обратимому, но значительные разности в высотах анодного и катодного пиках позволяют предположить что продукты их окисления не адсорбируются на СУЭ. Полученные результаты позволяют использовать метод анодной вольтамперометрии для определения тетрациклиновых антибиотиков в лекарственных препаратах и сложных смесях композициях, а также показывают возможность определения при низких концентрациях и в случае их совместного присутствия. Разработана и метрологически аттестована методика определения тетрациклин гидрохлорида в лекарственных препаратах. Метрологические характеристики приведены в таблице 1. Список литературы 1. Страчунский Л. С., Козлов Н. С. Антибиотики: клиническая фармакология. Смоленск, с. 2. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. Л.: Химия, Мискиджьян С. П. Кравченюк Л. П. Полярография лекарственных препаратов.
153 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Ïðèìåíåíèå îôèñíîãî ñêàíåðà â çàäà å ñòàíäàðòèçàöèè öâåòà òàáëåòîê А. С. Гаврилов, Е. В. Гусельникова, А. Ю. Петров Óðàëüñêèé ÍÈÈ òåõíîëîãèè ìåäïðåïàðàòîâ ã. Åêàòåðèíáóðã, ïð. Íàðîäíîé Âîëè, 52, òåë , Gavrilova 153 Введение Цвет таблеток определяет их качество и является показателем стабильности при хранении. В фармакопее ХI издания имеется методика определения цвета только окрашенных растворов путем визуального сравнения окраски образца с соответствующим эталоном. Числовое измерение цвета таблеток является весьма перспективным с точки зрения стандартизации, моделирования технологии окраски, изучения стабильности при хранении. В промышленности применяются несколько способов измерения цвета. Все они основаны на освещении объекта светом трех основных цветов с последующим измерением отраженного излучения с помощью фотоприемников [1], ручных спектрофотометров [2]. Известен более дешевый метод определения цвета окрашенных объектов с помощью слайд приставки сканера, имеющего подходящую разрешающую способность [3]. Информацию о цвете в системе координат RGB получают при обработке полученного графического файла [4] программными средствами, в частности, ColorSync, Image Color Management (ICM), QuarkXPress 4.0 и Adobe Photoshop 5.0. Настоящая работа посвящена разработке экспресс метода определения цвета таблеток с помощью офисного сканера и оценке ее работоспособности в задачах фармацевтической промышленности. Материалы и методы В качестве объекта исследования использовались таблетки дротаверина гидрохлорида (ОАО «Ирбитский ХФЗ»). Таблетки помещали в сканер НP scanjet 4470c. Сканировали в программе HP Precisionscan Pro 3.1. Разрешение 1200, четкость изображения высокая. Проверка цветопередачи сканера проводилась по соответствию результата сканирования листа белой бумаги эталону белого цвета R = 255, G = 255, B = 255. Цвет таблеток определяли путем анализа полученного графического файла в координатах RGB с помощью процедуры «пипетка» в программе «Photo-paint 7».
154 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ 154 ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Результаты и обсуждение Таблетки помещали в сканер в центре стекла, сканировали. В полученном графическом файле определяли «В» координату цвета каждой таблетки в 10 точках. Установлено, что значение координаты цвета зависит от координаты сканирования таблеток. Статистически значимая разность в измерениях отмечена при сканировании на кромках таблеток. Вероятнее всего, отклонение цвета таблетки связано с бликом и тенью от отражающей поверхности таблеток в результате движения лампы. Это обстоятельство является существенным ограничением использования офисного сканера в задаче измерения цвета объемных объектов, в т. ч. таблеток. Статистически незначимая разность наблюдений зарегистрирована при измерении цвета в центре таблеток. Поэтому в дальнейшем было предложено вести сканирование цвета таблеток вписанным прямоугольником от центра таблетки сторонами около 1/2 диаметра. При разработке методики исследовали влияние расположения таблеток на поверхности сканера на однородность измерения координаты цвета. Результаты свидетельствуют, что значение координаты цвета таблеток практически не зависит от их расположения на стекле сканера. Однако, с целью исключения возможного искажения результатов из-за подсветки краев стекла сканера посторонним светом, предложено при испытании размещать таблетки в центре. Для определения метрологических характеристик методики таблетки размещали в центре сканера, сканировали, определяли значение «В» координаты каждой таблетки в шести повторениях вписанным прямоугольником со стороной около 1/2 диаметра. Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о том, что офисный сканер в комплекте с программой графического редактора позволяет измерять цвет таблеток с погрешностью среднего значения 0.81 %. Оценка работоспособности методики проводилась в опытах по определению оптимальной толщины окрашенного слоя таблеток нитроксолина. Таблетки-ядра нитроксолина после окончания операций грунтовки и наслаивания загружали в дражировочный котел и проводили окраску порциями окрашенной суспензии. Таблица 1. Метрологическая характеристика среднего результата m N f x s 2 sx Р, % t (95; 25) Λх εx, %
155 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 155 Таблица 2. Динамика изменения колористических свойств оболочки таблеток нитроксолина Координаты цвета Толщина оболочки, мг/см R G B Анализ данных сканирования образцов (см. табл.2) позволяет определить оптимальную толщину окрашенной оболочки (12.0 мг/см 2 ), при которой наблюдается наибольшее соответствие окраски таблеток оранжевому эталону R = 255, G = 102, B = 0. Разработанная методика использовалась так же для определения эффективной концентрации стабилизатора в составе таблеток дротаверина гидрохлорида. В табл. 3 представлены координаты цвета таблеток со стабилизатором (см. табл. 3 2 и 4) и без него ( 1 и 3) до ( 1 и 2) и после хранения ( 3 и 4) в течение 24 суток при термостатировании 60 С. Данные таблицы в цифровом виде показывают изменение цвета таблеток дротаверина в процессе хранения, подтверждают эффективность стабилизатора, позволяют моделировать процесс в задаче оптимизации состава таблетки. Представленные примеры подтверждают работоспособность методики в задачах фармацевтической промышленности. Компьютерная обработка файлов сканированных таблеток является перспективным направлением в задачах документирования, обработки и хранения информации о внешнем виде лекарственных средств. Список литературы 1. Патент РФ Патент РФ United States Patent 5, 422, Заявка патент РФ Таблица 3. Координаты цвета таблеток дротаверина Координаты цвета R G B
156 156 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Ýëåêòðîõèìè åñêîå ïîâåäåíèå èíîçèíà è êîêàðáîêñèëàçû Т. С. Глызина, Н. А. Колпакова Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30 В нашей стране и за рубежом коферменты витаминной и невитаминной природы используются как самостоятельные лекарственные средства широкого спектра действия. Выпуск лекарственных препаратов для медицинского использования требует тщательного анализа на чистоту и дозировку. Известные аналитические методы контроля либо длительные и трудоемкие, либо предполагают использование дорогостоящего оборудования. Наиболее перспективным методом для этих целей считается метод инверсионной вольтамперометрии (ИВА). Его достоинства: селективность; быстрота исполнения; высокая точность; удобное и простое аппаратурное оснащение. При этом существует возможность одновременного проведения качественного и количественного анализа. На предприятии ФГУП НПО «Вирион» выпускаются лекарственные препараты, относящиеся к коферментам: кокарбоксилазы гидрохлорид и рибоксин (инозин). Нами был проведен обзор литературных данных по электрохимическим методам их определения. Глубина исследования составила 30 лет. Источник информации РЖХ. В работе [1] приведены данные по осциллополярографическому определению инозина и других родственных соединений в концентрациях моль/л. Другие авторы для количественной оценки инозина и гипоксантина использовали амперометрический биосенсор со стеклоуглеродным электродом (СУЭ), модифицированным иммобилизованными ферментами [2, 3]. Метод предназначен для оценки свежести рыбы, предел обнаружения (ПО) от до моль/л. Для анализа аналогичных объектов в литературе описан многоэлектродный сенсор, ПО < моль/л [4]. Есть сведенья о сенсоре [5] для определения ультрамалых количеств инозина с помощью амперометрического детектора в водных растворах при рн 6.5, ПО от до моль/л. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [6] проводилось электрохимическое детектирование рибоксина и других пуриновых метаболитов. Исследования вели в смеси (10 : 90) метанол 0.05 М буферный раствор при рн 4.0. Изучено влияние потенциала 1.5 В СУЭ, рн и состава подвижной фазы на величину сигнала детектора. С помощью метода переменнотоковой полярографии [7] изучали адсорбцию инозина и родствен-
157 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 157 ных соединений на капающем ртутном электроде в буферных растворах, содержащих 0.4 М NaCI при рн 7.0. Получены емкостные электродные кривые и переменнотоковые полярограммы при различных концентрациях нуклеозидов. Рассмотрены возможные ориентации молекул инозина на поверхности электрода и в растворе. В работе [8] описан титриметрический метод количественного определения аденозина и инозина при их совместном присутствии в смеси. Анализируемую пробу помещали в раствор метилцеллозольва и пропиленгликолькарбоната. Титрование проводили потенциометрически 0.1 М раствором НСIО 4 с использованием графитового и каломельного электродов. На кривой потенциометрического титрования наблюдали два скачка потенциала. Первый соответствует концу титрования аденозина, а второй концу титрования инозина. В работе [9] изучались спектры комбинированного рассеяния инозина и других соединений адсорбированных на серебряном электроде в электрохимической ячейке, содержащей М водный раствор КCI. Исследовалась зависимость частоты, интенсивности и полуширины линии спектра от потенциала рабочего электрода отн. н. к.э. (от 0.1 до 0.7 В). Приведены данные [10] изучения взаимодействия ионов металлов (Cu, Ni, Zn, Co, Mg, Ca) с инозином и другими нуклеозидами потенциометрическим методом. С помощью классической и переменнотоковой полярографии и циклической вольтамперометрии [11] изучалось полярографическое поведение инозина на капающем ртутном электроде в буферном растворе Бриттона-Робинсона при рн 2 4. На полярограммах наблюдались две волны в интервале потенциалов от 1.1 до 1.4 В. На основании полученных полярограмм, авторами были изучены зависимости высоты волны от потенциала и рн, предложен механизм электрохимической реакции. Методами квадратно-волновой, дифференциально-импульсной и циклической вольтамперометрии [12] исследовали анодное вольтамперометрическое поведение инозина на СУЭ. В среде 0.1 М раствора NaНРО 4 был получен анодный пик инозина при 1.42 В. Методика применена для определения инозина в моче. К сожалению, очень мало работ посвящено электрохимическому поведению кокарбоксилазы. Р. Плетиха, изучая полярографическое поведение тиамина (витамина В1), указал на возможность определения кокарбоксилазы и продуктов разложения тиамина гидрохлорид методом хроматографической полярографии [13]. Методом каталитической полярографии [14] изучена молекулярная структура и полярографическая активность кокарбоксилазы, тиамина и других соединений, сопровождающаяся внутримолекулярными превращениями в буферном растворе при
158 158 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ рн 9.8 (0.1 М NН 3, 0.1 М NH 4 CI, 10 3 CoCI 3 ). Для кокарбоксилазы характерна двойная полярографическая волна с максимумом тока при 1.3 В и 1.5 В. Считается, что двойственность полярографической волны связана с активными протонами, расположенными при втором атоме углерода в тиазоловом кольце ( 1.3 В) и в аминогруппе пиримидинового кольца ( 1.5 В). Благодаря электрохимическим исследованиям, было изучено поведение аминогруппы пиримидинового кольца кокарбоксилазы в реакции декарбоксилирования. Инверсионная вольтамперометрия является не только одним из наиболее популярных методов анализа, но и одним из важных методов исследования. С его помощью изучаются явления адсорбции, растворимости, комплексообразования. Решаются вопросы кинетики, механизма реакций, строения органических веществ. Проведенный обзор показывает, что интересующие нас вещества электроактивны. Однако данных по ИВ-определению этих коферментов в литературе мы не встретили. В настоящее время на кафедре ФиАХ Томского политехнического университета ведутся исследования по определению лекарственных препаратов кокарбоксилазы и рибоксина методом ИВА в различных объектах. Список литературы 5. Radejova E., Skarka B. // Farm. obz P Hu S., Liu C.-C. //Elektroanalysis P Hu S., Liu C.-C. //Elektroanalysis P Watanava E., Tokimatsu S., Toyama K., Karibe I. // Anal. chim. acta P Haemmerli S. D., Suleiman A. A., Fatibello-filho O., Guilbault G. G. // Expo. Anal. Chem P Henderson Ralph J., Griffin Charles A. // J. Chromatogr P Vetterl V., Kovarikova E., Zaludova R. // Bioelectrochem. and Bioenerg P Верис А. Я., Спинсе Б. Е., Давидсон И. Е. / А. с. G01N31/16 СССР Заявл опубл Venkatesan S., Erdheim G., Lombard John R., Birke Ronald L. // Surface Sci P Reddy P. Rabindra, Reddy M. Ravi Prakash // Indian J. Chem. A P Kato Yoshio, Hatano Akira // Analyst P. 122.
159 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Yang Yunfa, Shi Li // Anal. Chem P Максимиджьян С. П., Кравчешок Л. П. Полярография лекарственных средств. Киев: В. Ш., с. 18. Gudbjarnason S. // Biochim. et biophys. acta P. 22. Îïðåäåëåíèå N-2-ïèðèäèëìàëåèíìîíîàìèäà А. В. Ишков, Р. Н. Исаев Àëòàéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé òåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Áàðíàóë, ïð. Ëåíèíà, 46, В последнее время наблюдается тенденция замены конструкционных материалов на основе эпоксипластов материалами и изделиями из имидопластов, к которым относятся и малеинимидопласты. Одним из способов получения этих материалов является имидизация соответствующих полималеинмоноамидов. N-2- Пиридилмалеинмоноамид (ПММА) является одним из мономерных полупродуктов, используемых для получения полималеинимидов [1]. Известные способы определения производных малеиновой кислоты сложны и многостадийны. Так, возможно определение производных малеиновой кислоты, основанное на их предварительном гидролизе и образовании гидроксамовой кислоты и ее окрашенных комплексов с хлоридом железа (III) [2]. Продукты гидролиза можно определять и титриметрически, воспользовавшись раствором нитрита натрия [3]. Однако все эти способы характеризуются низкой чувствительностью определений и плохой воспроизводимостью результатов. Нами разработан способ прямого спектрофотометрического определения ПММА в различных средах. Использование растворителей различной полярности позволило выявить интересную особенность спектральных свойств ПММА. С изменением растворителя меняются не только метрологические характеристики определений: такие как чувствительность и воспроизводимость, но и происходит изменение спектральных свойств ПММА, причем особенно сильно изменяется положение максимума поглощения этого вещества. С увеличением полярности растворителя происходит смещение максимума поглощения ПММА в более длинноволновую область, т. е. для ПММА характерно наличие положительного сольватохромного эффекта или так называемого «красного» сдвига. Если полярность растворителя выражать величиной нормализован-
160 160 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ ного параметра полярности растворителя Е TN, предложенного Райхардтом [4] и известного более, чем для 270 растворителей, то зависимость положения максимума ПММА от его величины оказывается линейной и выражается уравнением: l max = (284 ± 3) + (21 ± 6)Е T N (1) с коэффициентом корреляции Уравнение 1 позволяет определить длину волны максимума поглощения ПММА в любом растворителе, что можно использовать при анализе многокомпонентных смесей, содержащих ПММА. В этом случае на основании уравнения 1 можно легко выбрать такой растворитель для спектрофотометричекого определения, в котором максимум поглощения ПММА будет наиболее удален от максимумов поглощения мешающих компонентов. Например, при спектрофотометрическом определении ПММА в смесях, содержащих стирол, малеиновый ангидрид и метилметакрилат, которые проявляют остаточное поглощение вплоть до нм следует, согласно уравнению 1, выбирать как можно более полярные растворители, например, спирты, так как в них максимум поглощения ПММА будет наиболее удален в длинноволновую область относительно мешающих компонентов. Если же рассматривать мешающее действие 2-аминопиридина, исходного вещества при получении ПММА, то наилучшими следует признать растворители со значением Е T N меньшим 0.3 и большим 0.6, так как в области между ними наблюдается максимальное совместное поглощение ПММА и 2-аминопиридина. Меняя растворитель можно варьировать не только селективность, но и чувствительность и точность определений. Однако эти зависимости более сложные, чем спектральные характеристики ПММА. Так, например, максимальной чувствительности определений удалось добиться в ДМФА (Е T N = 0.404) и толуоле (Е T N = 0.099) 0.6 и 0.5 мкг/мл соответственно, а минимальной (нижняя граница диапазона определяемых концентраций 2.5 мкг/мл) в хлороформе (Е T N = 0.259). Сложным образом из — Таблица 1. Метрологические характеристики определения ПММА (n = 5, P = 0.95) Растворитель Диапазон определяемых Систематическая концентраций, мкг/мл ошибка, % s r Вода Бутанол ДМФА Хлороформ Толуол
161 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» меняется и воспроизводимость определений (табл. 1). Разработанную методику использовали для анализа смесей содержащих, кроме ПММА, компоненты полимерных композиций: стирол (С), метилметакрилат 161 Таблица 2. Определение СП ПММА (n = 5, P = 0.95) Время полимеризации, мин (ММА), малеиновый ангидрид (МА) и 2-аминопиридин (АП) и контроля за степенью превращения (СП) ПММА при автополимеризации. Анализ смесей в хлороформе и бутаноле-1 показал правильность сделанных выше предположений о влиянии полярности растворителя на селективность определений ПММА в смесях. Так в хлороформе С, ММА, МА и АП мешают определению при их содержании в смеси более 25 %, 50 %, 90 % и 50 % соответственно. А в бутаноле-1 стирол определению не мешает, а ММА, МА и АП мешают при их содержании выше 75 %, 95 % и 75 % соответственно. В таблице 2 приведены результаты определения СП ПММА в хлороформе. Полученные результаты показали возможность использования спектрофотометрического определения ПММА для аналитического контроля, как на стадии получения этого полупродукта, так и при превращении ПММА в полимер. Определения характеризуются простотой, экспрессностью, высокой чувствительностью и точностью. Список литературы 1. Михайлин Ю. А, Мийченко И. П. // Пласт. массы С Bartos J. // Talanta V P Сигиа С., Ханна Дж. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам. М.: Химия, С Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. М.: Мир, с.
162 162 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Ôîòîìåòðè åñêîå îïðåäåëåíèå ìàëåèíèìèäîâ А. В. Ишков, Р. Н. Исаев Àëòàéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé òåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Áàðíàóë, ïð. Ëåíèíà, 46, Исследованные нами N-фенилзамещенные малеинимиды: п-нитрофенилмалеинимид (НФМИ), п-иодфенилмалеинимид (ИФМИ) и 1-нафтилмалеинимид (НМИ) находят применение в качестве полупродуктов синтеза фармацевтических препаратов, сельхозхимикатов и красителей [1, 2]. На их основе получают перспективные малеинимидные связующие. Аналитический контроль НФМИ, ИФМИ и НМИ необходим как на стадии их получения, так и на стадии превращения в полимерный материал. Существующие способы определения малеинимидов характеризуются недостаточной чувствительностью, низкой экспрессностью и плохой воспроизводимостью [3]. Нами был разработан простой способ, позволяющий проводить прямое определение НФМИ, ИФМИ и НМИ с чувствительностью до 0.1 ПДК в воздухе рабочей зоны их производства. В его основу положена способность образования окрашенных аци-форм, получаемых при нитровании малеинимидов. Способ основан на поглощении имида из аэрозоля при его просасывании через поглотитель с концентрированной уксусной или азотной кислотой, последующей обработке полученного раствора реагентами и фотометрировании. При использовании реакции нитрования для определения малеинимидов их предварительно гидролизуют до соответствующих моноамидов, а затем следует их нитрование и образование окрашенных аци-форм нитросоединений. В качестве гидролизующего реагента была использована концентрированная уксусная кислота. Гидролиз происходит одновременно с улавливанием малеинимида из аэрозоля при его пропускании через поглотитель Рихтера с кислотой. Нитрующий агент 10 % раствор KNO 3 в концентрированной серной кислоте добавляется после улавливания малеинимида из аэрозоля. Окрашенные аци-формы получают обрабатывая растворы после нитрования 20 % раствором NaOH. Полученные окрашенные растворы фотометрируют при 400 нм на спектрофотометре СФ-26 или фотоэлектроколориметре КФК-2. Исследованный нами НФМИ можно определять и без предварительного нитрования только обрабатывая гидролизат раствором щелочи.
163 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Таблица 1. Анализ проб малеинимидов (n = 5, P = 0.95) 163 Имид Взято, Найдено, Взято, Найдено, s мкг/мл мкг/мл r Имид мкг/мл мкг/мл s r НФМИ ± ± НФМИ* ± ± ИФМИ ± ± НМИ ± ± * определение НФМИ без предварительного нитрования. На основе изучения процессов нитрования и образования аци-форм нитросоединений нами были разработаны простые методики определения малеинимидов фотометрическим методом, результаты которых приведены в таблице 1. Как видно из пpиведенных данных, определение малеинимидов фотометpическим методом в виде аци-фоpм их нитpосоединений имеет хорошие метpологические хаpактеpистики. По сpавнению с известными методами определения малеинимидов (фотометрические, гидроксаматные, титриметрические) достигается существенное (на порядка) снижение пpедела обнаpужения. Использование реакционно-аналитической способности фенильного радикала молекул малеинимидов позволило существенно улучшить характеристики определений. Hесмотpя на применение в способе четырех стадий: реакции гидролиза, нитрования, образования аци-форм и фотометрирования, опpеделения хаpактеpизуются удовлетворительной воспpоизводимостью и малой систематической ошибкой (до 2 %), что в сочетании с простотой аппаратурного оформления и экспрессностью позволяет использовать способ для аналитического контроля производства малеинимидов. Список литературы 1. Патент США. Опубл Патент Япония. Опубл А. с БИ С. 206.
164 164 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Ãàçîõðîìàòîãðàôè åñêèé êîíòðîëü êà åñòâà ïîëóïðîäóêòîâ ïîëó åíèÿ ïåíòîêñèôèëëèíà Е. Н. Сарычева, Н. Ю. Гущина Ãîñóäàðñòâåííîå ïðåäïðèÿòèå Íîâîêóçíåöêèé íàó íî-èññëåäîâàòåëüñêèé õèìèêîôàðìàöåâòè åñêèé èíñòèòóò , ã. Íîâîêóçíåöê, óë. Çàùèòíàÿ, 1 Качество применяемого в медицинской практике вазодилатирующего средства пентоксифиллин, технология производства которого разработана в НИХФИ, в значительной степени зависит от чистоты промежуточных продуктов его синтеза, протекающего в несколько стадий: гидробромированием хлористого аллила в присутствии перекиси бензоила получают 1,3-хлорбромпропан (I), который используют для алкилирования ацетоуксусного эфира в среде изопропилового спирта с добавлением диметилформамида с целью получения 2-метил-3-карбэтокси-5,6-дигидропирана (II), действием 35 % соляной кислоты II превращают в 1-хлоргексанон-5 (III). Технический пентоксифиллин получают алкилированием теобромина III в диметилформамиде в присутствии карбоната калия с последующей кристаллизацией из безводного изопропилового спирта. Целью настоящей работы была разработка надежного аналитического контроля качества полупродуктов получения препарата I III. Хроматографические методы для контроля исходного сырья и промежуточных продуктов синтеза лекарственного средства являются одним из наиболее популярных методов анализа [1]. Применение метода газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с пламенно-ионизационным детектированием было обусловлено в данном случае многокомпонентностью состава объектов анализа I III, их достаточной летучестью и термостабильностью. В работе использованы газовые хроматографы марки «ЛХМ-80» и «Хром-5». С целью поиска наиболее оптимальных условий ГЖХ-анализа для качественной и количественной оценки I III был испытан ряд неподвижных жидких фаз (НЖФ), наиболее пригодных для хроматографирования галогенсодержащих соединений: ПЭГ-20М, DС-550, СКТФТ-50, OV-210, SE-30 и др. Оценивали полученные хроматограммы путем сравнения количества выходящих пиков и их характера. Задача эффективного разделения основного вещества и примесей была решена с использованием для анализа I, II, III соответственно газохроматографических насадок с 5 % DС-550, 10 % ПЭГА и 15 % АрМ на силанизированном хроматоне в режиме программирования температуры колонок длиной 1, 2 и 2.4 м. Количественное определение осуществляли методом внутреннего нормирования с учетом поправочных коэффициентов примесей к основно-
165 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 165 му компоненту пробы, применяя в качестве расчетного параметра площадь пика. Так как предложенный количественный расчет предполагает хроматографирование в условиях анализа всех соединений, содержащихся в пробах, для определения I и III в кубовых остатках, где могут находиться продукты осмоления, использован для количественной оценки метод внутреннего стандарта, в качестве которого соответственно применяли бромистый бутил и хлористый гексил. Аналогично на стадии получения II для определения суммы органических примесей в отгонах изопропилового спирта, основной из которых является примесь I, также использован метод внутреннего стандарта, в этом случае в качестве вещества-метки выбран бромистый гептил. Следует отметить, что превышение содержания примеси I в III более 0.5 % приводит к браку на следующей стадии. Поэтому для дополнителного контроля его содержания использовали метод внешнего стандарта, сравнивая рабочую пробу с искусственной смесью, содержащей 0.5 % I в III. Результаты определения I двумя методами совпадали. В соответствии с требованием фармакопеи РФ одним из показателей качества лекарственного препарата является нормируемое количество остаточного растворителя. Для определения примеси изопропилового спирта в качестве растворителя для субстанции был выбран диметилформамид, который вследствие длительного времени удерживания на колонке не мешает определению [2]. Анализ проводят с использованием в качестве НЖФ ПЭГ-20М, внутренним стандартом для анализа служит н-пропиловый спирт. На стадии получения технического пентоксифиллина метод ГЖХ применяли для анализа отгонов изопропилового спирта и водных растворов диметилформамида. Все разработанные методики характеризуются избирательностью, достаточной экспрессностью и позволяют контролировать качество полупродуктов I III, оценивая примеси, содержащиеся в них, на уровне концентрации 0.1 %. Метрологические характеристики среднего результата определения (n = 6, P = 0.95): Для I: х = 94.28; S2 = 0.374; S х = 0.249; х ± х = 94.28±0.64; ε = 0.7 %; Для II: х = 78.47; S2 = 0.303; S х = 0.225; х ± х = 78.47±0.58; ε = 0.75 %; Для III: х = 98.20; S2 = 0.176; S х = 0.171; х ± х = 98.2±0.44;
167 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 167 ОАО «Органика») в налаживании ГЖХ-службы контроля при внедрении технологических разработок НИХФИ в лице наших сотрудников В. М. Куклина, С. С. Фардман, Н. П. Фадеевой. Рассмотрим поэтапно некоторые наши разработки. Метод ГЖХ был использован нами для контроля качества полупродуктов получения антисептического препарата дегмин. Анализ бромистых алкилов, 1-алкилгексаметилениминов и эфиров монохлоруксусной кислоты показал, что помимо основной фракции С 7 С 9 в спиртах и получаемых из них указанных выше полупродуктах, содержатся еще и фракции С 5 С 6 и С 10 С 12. Это дало возможность более точно рассчитывать загрузку сырья на всех стадиях производства. При производстве ряда психотропных препаратов производных 1,4-бенздиазепинов сибазона, мезапама, нозепама, хлозепида (разработчики лаборатории СБАС-1 и СБАС-2) методом ГЖХ анализировали всевозможные водно-спиртовые маточники с целью извлечения из них полезных компонентов или их утилизации, а также регенерированные растворители с целью контроля количества содержащихся в них примесей. В связи с введением сначала в проект Фармакопеи СССР, а потом в Фармакопею РФ показателя, регламентирующего содержание остаточных растворителей в субстанции лекарственных средств, были разработаны ГЖХ-методики определения различных растворителей, используемых при кристаллизации препаратов (изопропилового спирта, этанола, ацетона, этилацетата и др.), в оксациллине, оксодолине, димебоне, просидоле, пентоксифиллине, циннаризине и др. Метод ГЖХ был также использован при усовершенствовании технологии действующих в е годы производств аспирина, барбитуратов, новокаина. Так, посредством газохроматографических методов анализа осуществляли контроль за полнотой регенерации изопропилового спирта, уксусной кислоты из водно-изопропанольных маточников со стадии перекристаллизации аспирина. В производстве анестезина и новокаина методом ГЖХ анализировали реакционные массы получения новокаина, проводили определение окончания реакции получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты («нитроэфира»); при разработке очистки п-нитробензойной кислоты от примесей (п-нитротолуола) эффективность очистки оценивали методом ГЖХ. Анализ малонового эфира и диэтилмалонового эфира, используемых в производстве барбитуратов, давал полную информацию о качественном составе продуктов. Метод определения полноты протекания реакции процесса цианирования при получении цианистого бензила (СБАС-2),
168 168 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ используемого в синтезе фенилацетамида, позволил увеличить выход продукта. На стадии получения антигистаминного препарата димебон (СБАС-3) методом ГЖХ контролировали полноту протекания реакции по количеству непрореагировавшего «диметилкарболина». В дальнейшей нашей работе, с учетом свойств полупродуктов синтеза лекарственных препаратов, многокомпонентного их состава, достаточной летучестью для ряда полупродуктов, метод ГЖХ стал применяться в еще большем объеме как наиболее целесообразный. На первой стадии получения нейролептика азалептин (СБАС-1) для синтеза полупродукта N-метилпиперазина (МП) предложен ГЖХ-метод анализа как промежуточного продукта N, N — метилформил-пиперазина, побочного продукта реакции N, N — диформилпиперазина, так и основного продукта. При этом была решена задача разделения МП и возможных примесей диметилпиперазина и пиперазина на специальной модифицированной щелочью насадке с целью подавления адсорбционной активности носителя и ликвидации так называемых «хвостов», характерных для таких веществ как амины; предложенный метод анализа позволил оптимизировать процесс синтеза МП [5]. В процессе получения фенилмалоновой кислоты (ФМК) (СБАС-3), основными полупродуктами которой являются этиловый эфир фенилциануксусной кислоты и диэтиловый эфир ФМК, нами разработаны методы качественной и количественной оценки этих полупродуктов, а также методы оценки содержания примеси фенилуксусной кислоты (ФУК) в ФМК, для чего использовали вариант реакционной газовой хроматографии: перевод кислот в летучие производные, соответствующие метиловые эфиры, обработкой образцов кислот свежеприготовленным эфирным раствором диазометана [6]. Два полупродукта получения психотропного препарата карбидин (СБАС-3) ди-β-карбметоксиэтилметиламин и 1-метилпиперидон-4 анализировали методом ГЖХ; для ликвидации трудоемкости синтеза был получен солянокислый раствор 1-метилпиперидона-4 (Х/Г). Так как анализ Х/Г вследствие частичной и необратимой сорбции невозможен, Х/Г переводили в основание путем обработки раствором едкого кали, данная методика была внедрена в производство карбидина и ее использование позволило контролировать выход продукта, устранить потери при выделении и очистке [7]. Газохроматографический метод применяли не только для анализа полупродуктов получения препаратов, как, например, в производстве противосудорожного препарата ацедипрол (СБАС-2), оригинального анестезирующего средства рихлокаин (ХТЛ) [9], но и как быстрый и удобный
169 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 169 способ определения действующего вещества в детской готовой лекарственной форме ацедипрола. Для анализа в данном случае нелетучую соль натрия обрабатывали серной кислотой, экстрагировали хлороформом свободную жирную кислоту и анализировали на специальной модифицированной ортофосфорной кислотой насадке [8]. Унифицированный контроль производства оригинального анальгезирующего препарата просидол (СБАС-3), сердечно-сосудистого средства пентоксифиллин также разработан с применением метода ГЖХ. В аналитическом контроле производства сосудорасширяющего средства циннаризин метод ГЖХ был применен для анализа твердых веществ, таких как бензофенон, бензгидрол, бензгидрилпиперазин, находящихся в растворах; для анализа бензгидрилхлорида, вследствие его реакционной способности, соединение переводили кипячением с метиловым спиртом в дифенилметоксиметан [10], применение интегратора для обсчета в данном случае значительно сократило время анализа. Все описанные выше методики избирательны и экспрессны, относительная ошибка среднего результата не превышает 2 3 % [11]. В работах использованы разнообразные методы количественной оценки: внутренняя нормировка, внутренний и внешний стандарт, метод стандартной добавки, абсолютная калибровка; оптимизированы путем выбора неподвижной жидкой фазы условия анализа, который осуществляли на хроматографах марки «Цвет», «ЛХМ», «Хром-5», «3700». Нельзя не сказать о таком аспекте нашей работы как использование ГЖХ при токсикологической оценке содержания полупродуктов производства лекарственных препаратов и некоторых конечных продуктов с целью их нормирования в воздухе рабочей зоны. Методические указания по количественному определению на уровне предельно-допустимых концентраций были разработаны для спазмолитина [12], анестезина [13], ацетанилида [14], ацедипрола [15], малонового эфира [16] и др. Низкие концентрации определяемых веществ требовали либо концентрирования на аэрозольных фильтрах, либо в растворе какой-либо жидкости [17]. С проблемой определения низких концентраций мы столкнулись при разработке метода количественного определения ацедипрола, а затем цефедрина в плазме крови при проведении самых первых в институте фармакокинетических исследований по биодоступности этих препаратов. В заключение хочется отметить, что достаточно летучие и термостабильные соединения с молекулярной массой до 500, которые изначально являются объектами анализа ГЖХ, составляют порядка 5 % от числа известных химии органических соединений, но именно в эти 5 % входят сегодня % соединений, которые использует человек в разных сферах
170 170 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ производства и в быту [4], поэтому у метода ГЖХ есть несомненно большое будущее, в том числе и в деле решения достоверного аналитического контроля качества получения лекарственных препаратов. Список литературы 1 Хроматография, практическое приложение метода. Т. 2 под ред. Хефтмана Э. М.: Мир, с. 2 Кэц Э. Количественный анализ хроматографическими методами. М.: Мир, с. 3 Гиошон Ж., Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторных анализов и промышленного контроля. Т М.: Мир, Сакодынский К. И. и др. Аналитическая хроматография. М.: Химия, с. 5 Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Сарычева Е. Н., Фардман С. Ш. // Хим.-фарм. журнал С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Сарычева Е. Н., Ведерникова Н. Ю. // Хим.-фарм. журнал С Государственная фармакопея СССР. XI изд. Вып. I. С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Гигиена и санитария С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Фардман С. Ш., Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Сарычева Е. Н. // Хим.-фарм. журнал С Другов Ю. В., Березкин В. Г. Газохроматографический анализ загрязненного воздуха. М.: Химия, с.
171 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 171 Âàëèäàöèÿ àíàëèòè åñêèõ ìåòîäèê З. Д. Скакун, В. А. Тумашова, Г. А. Идиатулина ÎÀÎ «Îðãàíèêà», , ã. Íîâîêóçíåöê, Êóçíåöêîå øîññå, 3, Процесс валидации является обязательным в практике качественного производства медицинской продукции и является важной частью системы обеспечения и контроля качества. Валидация сама по себе не улучшает качества продукции. Ее результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства. Валидация аналитических методик это не только документированное подтверждение результатов оценки качества продукции, но и один из этапов, который предшествует валидации процессов фармацевтического производства. Необходимость проведения валидации аналитических методик определена ОСТ [1], однако, в Российской Федерации нормативных документов, определяющих процедуру валидации аналитических методик, нет. В зарубежных фармакопеях USP XXIII, BP 2000, GLP WHO (Правильная Лабораторная Практика Всемирной организации здравоохранения) внесены разделы, включающие требования к проведению валидации аналитических методик. Ведущими зарубежными фирмами проводятся семинары по GLP, на которых обсуждаются проблемы валидации аналитических методик. На основании информации зарубежных публикаций нами разработан валидационный мастер-план, в котором описана система валидации. Одной из составных частей этой системы является валидация аналитических процедур, проведение которой мы описали в СОП (стандартная операционная процедура). Определяясь с терминологией, приведенной в различных зарубежных источниках, мы пришли к следующему определению: «Валидация аналитической методики это процесс получения документированного подтверждения того, что использование методики постоянно приводит к достоверным результатам; что каждый раз достигается необходимый уровень параметров валидации, отвечающих заранее установленным критериям». Рассматривая разнообразие аналитических методик, логично предположить, что различные методы испытаний требуют различных схем валидаций. Аналогично тому, как это сделано в USP XXIII [2], все аналитические методики нами разделены на 4 категории анализа. При валидации методик каждой категории анализа определена своя схема проведения валидации.
172 172 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Процедуры проведения валидации разделены на два типа: валидация вновь разрабатываемых методик; валидация действующих методик. Кроме того, определена необходимость и порядок проведения ревалидации аналитических методик. На основании сравнения материалов [1 7], нами выбраны следующие параметры валидации аналитической методики: Точность (Accuracy), Воспроизводимость (Precision), Специфичность (Specificity), Диапазон (Range), Линейность (Linearity), Предел обнаружения (Limit of detection), Предел количественного определения (Limit of quantitation), Надежность (Robustness). Важным моментом оказалось определение критериев оценки параметров валидации. В своей инструкции, определяя критерии оценки параметров, мы основывались на материалах семинаров HEWLETT в PACKARD [4], материалах ICH (международный комитет гармонизации) [5], и ГФ ХI, вып. 1, 2 [8, 9]. Еще одним важным моментом в процессе работы оказалось оформление отчета. Содержание отчета должно быть стандартным. В процессе практической работы, найден оптимальный вариант отчета. За период с 2000 по 2002 год по разработанной инструкции отделом контроля качества и центральной заводской лабораторией проведено валидаций 20 аналитических методик. Несмотря на большую трудоемкость, необходимость этой работы не вызывает сомнения. Использование валидированной методики дает уверенность в достоверности результатов анализа. Список литературы 1 ОСТ Правила правильного производства. (Национальные Российские GMP). 2 The United State Pharmacopoeia (USP XXIII) P British Pharmacopoeia Search: Validation. Methods of Analysis. 4 Good Laboratory Practice and Current Good Manufacturing Practice. HEWLETT в PACKARD Publication number E. 5 Validation of analytical procedures: definition and terminology. ICH Topic Q2B. June Pasteelnick L. A. Analytical methods validation. Pharmaceutical Process Validation. New York; US P Симонова Т. Г. // Медицинский бизнес (84 85). С
173 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Государственная Фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Выпуск 1. М.: Медицина, с. 9 Государственная Фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Выпуск 2. М.: Медицина, с. Âîëüòàìïåðîìåòðè åñêîå îïðåäåëåíèå îðãàíè åñêèõ è íåîðãàíè åñêèõ êîìïîíåíòîâ â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ è áèîëîãè åñêè àêòèâíûõ äîáàâêàõ Г. Б. Слепченко, Л. С. Анисимова, Н. П. Пикула Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30, Вопросы фармацевтического анализа лекарственных средств и препаратов занимают одно из ведущих мест в системе мероприятий, связанных с разработкой, внедрением, производством и их реализацией. Широкое применение для изучения свойств и определения содержания конкретного элемента или вещества путем регистрации и измерения электрических параметров анализируемых систем получили такие методы, как потенциометрия, амперометрическое титрование, полярография, называемая в настоящее время вольтамперометрией. Одним из перспективных высокочувствительных и экспрессных методов определения содержания антибиотиков, витаминов и неорганических веществ в лекарственных препаратах, продуктах питания и биологически активных добавках является вольтамперометрический метод. Он позволяет одновременно определить и качественный и количественный состав пробы. Различные варианты метода вольтамперометрии (прямая, инверсионная, адсорбционная) использованы для разработки методик определения массовых концентраций левомицетина, стрептомицина и тетрациклина в лекарственных препаратах, содержащих эти компоненты (таблетки, капсулы, порошки, капли), а также в продуктах питания и продовольственном сырье. Разработаны методики определения таких жизненно важных компонентов, как витамины В1, В2, С, Е, кверцетин в лекарственных, мультивитаминных препаратах и биологически активных добавках. При определении органических веществ компоненты переводили в раствор и после пробоподготовки аликвоты подвергали вольтамперометрическим изме-
174 174 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ рениям. Для извлечения витамина Е предложен метод экстракции с использованием аппарата Сокслета. Различное лекарственное сырье, лекарственные формы и субстанции, а также биологически активные добавки проанализированы по разработанным нами методикам анализа на содержание неорганических экотоксикантов таких, как мышьяк, ртуть, цинк, кадмий, свинец, медь, селен. Выявлены причины загрязнения этими токсикантами. Метрологические исследования и аттестация разработанных методик анализа проведены метрологической службой Томского политехнического университета согласно требованиям ГОСТ Р Ряд методик используется на предприятиях по производству лекарственных препаратов и биологически-активных добавок. В настоящее время проводится работа по включению метода вольтамперометрии в Государственную Фармакопею России. Àíàëèòè åñêèå âîçìîæíîñòè ìåòîäà èíâåðñèîííîé âîëüòàìïåðîìåòðèè ïðè îïðåäåëåíèè ïëàòèíû â áèîîáúåêòàõ Е. А. Смышляева, Н. А. Колпакова Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30 Предложен способ определения платины (IV) в биологических объектах методом инверсионной вольтамперометрии, позволяющий определять содержания платины на уровне моль/л. С помощью разработанной методики проведено изучение способности полиакриламидного геля накапливать и выделять химиопрепараты в окружающие ткани. Цис-дихлордиамминплатина (цисплатин) является основным препаратом, применяемым при лечении различных форм раковых заболеваний. Аналитический контроль платины осуществляется различными вольтамперометрическими методами. Большинство работ посвящено определению платины в биологических объектах по каталитическим волнам восстановления водорода, возникающим в присутствии некоторых комплексов платины [1]. В настоящее время преимущественно используются комплексы с этилендиамином или формазоном, однако катализаторами восстановления волн водорода могут служить и другие комплексы платины. Широкое применение для определения платины находит адсорбци-
175 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 175 онная вольтамперометрия с использованием висящего ртутного электрода. Метод в основном встречается в работах зарубежных авторов [2, 3]. Данная работа посвящена определению платины методом инверсионной вольтамперометрии, который отличается высокой чувствительностью, селективностью, простотой пробоподготовки и экспрессностью. Целью работы являлось определение платины (IV) в различных биообъектах и крови больных, прошедших курс лечения цисплатином для последующего изучения кинетики распределения платины по организму, а также способности полиакриламидного геля накапливать и выделять химиопрепараты в окружающие ткани. Экспериментальная часть Вольтамперограммы регистрировали на вольтамперометрическом анализаторе СТА (ООО «ИТМ» г. Томск). Все измерения проводили с использованием трехэлектродной ячейки, в которой рабочий электрод представляет собой импрегнированный полиэтиленом ртутно-графитовый электрод (РГЭ), работающий в режиме in situ. Электродом сравнения служил насыщенный хлоридсеребряный электрод, вспомогательным графитовый стержень диаметром см. Объектами исследования служили ткани, различные органы и кровь крыс, которым ранее был введен цисплатин, а также кровь больных, прошедших курс лечения цисплатином. Результаты и их обсуждение Перед вольтамперометрическим определением платины, образцы пробы разлагали HNO 3 и H 2 O 2 c последующей обработкой перегнанной HCI. Из подготовленного по такой методике образца платина переходит 2 в форму PtCI 6, идентичную форме нахождения платины в стандартном растворе. При введении в раствор платины на вольтамперограмме появляется пик при Е = В, который пропорционален количеству введенной платины. Второй пик при Е = В соответствует процессу окисления фазовой ртути, введенной в раствор в качестве металла-активатора. Градуировочный график представляет собой кривую с предельным током, обусловленным содержанием ртути (II), введенной в анализируемую пробу перед электроконцентрированием платины. Линейная зависимость между током окисления и концентрацией платины наблюдается в диапазоне концентраций от моль/л до моль/л, при ведении в раствор моль/л ртути (II).
176 176 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Таблица 1. Результаты вольтамперометрического определения платины в биологических объектах на ртутно-графитовом электроде n = 5; P = 0.95 Образец анализируемой пробы Х S 2 S r t (p, f) ±ε печень почки легкие препарат кровь Оценку характеристики систематической составляющей погрешности (показатель правильности) проводили методом добавок платины в пробу. Для этого вводили стандартный раствор PtCI 6 2 до стадии пробоподготовки. Концентрацию платины в анализируемом объекте определяли методом стандартных добавок. Обобщенные данные по результатам определения платины в различных биологических объектах, методом инверсионной вольтамперометрии и их метрологические характеристики представлены в табл. 1. Данные таблицы показывают, что из геля, пропитанного цисплатином, происходит значительная диффузия платины в ткани и органы. Максимальное содержание платины обнаружено в почках, что, по-видимому, обусловлено процессом вывода препарата из организма посредством данного органа. Данные нейтронно-активационного анализа хорошо согласуются с результатами вольтамперометрического определения. Полученные результаты показывают, что наибольшее количество платины переходит в кровь через 3 4 часа. Таблица 2. Сопоставительный анализ. Определение платины в крови онкобольных, прошедших лечение цисплатином Найдено Pt, Найдено Pt, Образец п/п г/г НАА г/г ИВА 1 Кровь ч/з 0.5 ч Кровь ч/з 1.0 ч Кровь ч/з 2.0 ч Кровь ч/з 3.0 ч Кровь ч/з 4.0 ч Кровь ч/з 5.0 ч Разработанная методика может быть применена для определения содержания платины в биологических тканях и биологических жидкостях больных, лечившихся платиновыми препаратами.
177 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 177 Список литературы 1. Езерская Н. А. // Химико-фармацевтический журнал Т C Leon C., Emons H., Ostapszur P., Hoppstock K // Anal. Chim. acta V P Messerschmidt I., Alt F., Tolg G., Angerer I // Fresenius J. Anal. Chem V P Îïðåäåëåíèå ñòðåïòîìèöèíà â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ ìåòîäîì âîëüòàìïåðîìåòðèè В. А. Федорчук, Л. С. Анисимова Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30, ÒÏÓ, ÕÒÔ В настоящее время в России действует система обязательной сертификации лекарственных средств, основным подходом которой является посерийный контроль на соответствие фармакопейным или иным стандартам [1]. В связи с этим предъявляются повышенные требования к контролю за качеством выпускаемой продукции химико-фармацевтических предприятий. Поэтому возникает необходимость разработки новых селективных и экспрессных методик количественного химического анализа антибиотиков и других лекарственных средств. Стрептомицин (рис. 1) принадлежит к группе аминогликозидных антибиотиков, обладающих широким спектром антимикробного действия и играет важную роль при лечении туберкулеза, чумы и других инфекционных заболеваний. Фармакопейным препаратом является стрептомицина сульфат: (C 21 H 39 N 7 O 12 ) 2 3 H 2 SO 4. Среди известных методов контроля стрептомицина преобладают микробиологические, в основе которых лежит способность антибиотика задерживать рост чувствительных штаммов микроорганизмов [2]. Методики чрезвычайно длительны (время анализа составляет 2 3 суток), требуют строгого соблюдения стандартности условий, стерильности, постоянного контроля тест микробов по их морфолого-физиологическим свойствам и поддержания определенных условий их хранения.
178 178 H 2 N C NH HO HN Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ NH C NH2 OH OH O NH O O HC CH CH C CH CH3 OH O CH3NH Из оптических методов значительное место занимают колориметрические методы, основанные на различных цветных реакциях [3, 4]. Существенным недостатком этих методов является низкая чувствительность (8 мг/л и более), кроме того, цветные реакции не являются специфичными для стрептомицина, поскольку их могут давать и другие вещества, имеющие гуанидиновые группы или способные образовывать мальтол. Практически отсутствуют методики электрохимического определения антибиотика. Существуют единичные работы по полярографическому определению стрептомицина, основанные на его способности восстанавливаться на ртутнокапающем электроде [5]. Чувствительность этих методов невелика, что не позволяет их использовать для контроля сточных вод и воздушных зон химико-фармацевтических предприятий. Ограничивающим фактором применения полярографии является также использование больших количеств токсичной ртути. Одним из наиболее перспективных методов определения стрептомицина, на наш взгляд, является вольтамперометрический (ВА). Сведения о возможности количественного анализа антибиотика этим методом практически отсутствуют [6]. Целью данной работы являлось установление оптимальных условий вольтамперометрического определения стрептомицина на стационарном ртутно-пленочном электроде и разработка методики его количественного определения в фармпрепаратах. O CH CH HCOH HOCH CH CH2OH Рис. 1. Стрептомицин: [1,3-дигуанидино-2,4,5,6- тетрагидроксициклогексан-a-2 ў -(N-метил-2-глюкозаминозидо)-4-стрептозид]
179 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 179 Экспериментальная часть Измерения проводили на компьютеризированных вольтамперометрических анализаторах СТА и ВАМ (ООО «ИТМ», г. Томск). Использована трехэлектродная система с ртутно-пленочным индикаторным электродом, имеющим площадь рабочей поверхности 15.0 мм 2. В качестве вспомогательного служил платиновый электрод, в качестве электрода сравнения насыщенный хлоридсеребряный. Удаление кислорода из раствора осуществляли путем продувания инертного газа. Исходный стандартный раствор готовили из рабочего стандартного образца (РСО) стрептомицина сульфата путем взятия навески и растворения ее в бидистиллированной воде или 0.01 М растворе NaOH. Рабочие растворы получали последовательным разбавлением исходного раствора. Все используемые реактивы имели квалификацию х. ч. или ос. ч. Объектами исследования служили лекарственные формы: порошки для инъекций стрептомицина сульфат производителей ОАО «Биохимик», г. Саранск и ОАО «Красфарма», г. Красноярск. Результаты и их обсуждение Известно, что стрептомицин хорошо растворяется и может восстанавливаться в щелочных растворах [3]. Эта способность использована нами для количественного определения стрептомицина ВА методом. В качестве фонов применяли растворы электролитов NaOH, KOH, Na 3 PO 4, Na 2 HPO 4, а также их смеси. На этих фонах регистрируются два пика восстановления стрептомицина с потенциалами ( ) и ( ) В. В качестве оптимального фонового электролита для количественного определения стрептомицина выбран 0.01 М раствор NaOH (рис. 2). Наиболее пригодным для количественного определения стрептомицина на этом фоне является хорошо выраженный пик при менее отрицательном потенциале. Градуировочный график зависимости величины тока от концентрации носит линейный характер в диапазоне от 0.05 до 1.0 мг/л, что позволяет использовать метод добавок аттестованных смесей для количественного определения стрептомицина в различных объектах. Предел обнаружения, рассчитанный по 3s-критерию, равен мкг/кг, нижняя граница определяемых содержаний составляет 0.11 мкг/кг. При разработке методики исследовано влияние матрицы порошков для инъекций на аналитический сигнал определяемого вещества. Состав матрицы лекарственных препаратов практически не оказывал влияния на ток восстановления стрептомицина, поэтому не требовалось предвари-
180 180 тельного выделения лекарственного вещества из матрицы до проведения собственно электрохимического анализа. Пример определения содержания стрептомицина в порошках для инъекций В стаканчик для вольтамперометрических измерений вносили 10 мл 0.01 М NaOH и удаляли кислород из раствора пропусканием газообразного азота в течение 5 минут. Регистрировали вольтамперограмму фона в диапазоне потенциалов от 1.00 до 1.70 В в дифференциально-импульсном режиме изменения потенциала при скорости развертки 50 мв/с. Отсутствие пиков на вольтамперограмме в области потенциалов ( ) В свидетельствовало о чистоте фонового электролита. Затем точную навеску препарата растворяли в бидистиллированной воде и аликвоту пробы вносили в фоновый раствор. Регистрацию аналитического сигнала на вольтамперограмме проводили в тех же условиях. Массовую концентрацию стрептомицина в пробе определяли методом добавок аттестованных смесей стрептомицина сульфата по общепринятой методике. Величина относительного стандартного отклонения не превышает Таким образом, впервые установлены условия и разработана методика количественного химического анализа проб лекарственных препаратов I, mkA Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ E, B Рис. 2. Вольтамперограммы восстановления стрептомицина: 1. фон 0.01 М NaOH; 2. С = 0.5 мг/л; 3. С = 1.0 мг/л; W = 50 мв/с (порошков для инъекций) на содержание стрептомицина методом вольтамперометрии с использованием стационарного ртутно-пленочного электрода. В настоящее время методика находится на стадии метрологической аттестации. Установленные условия могут быть использованы для проведения фармако-кинетических исследований и контроля качества сточных вод, воздушной зоны химико-фармацевтических предприятий
181 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 181 Таблица 1. Оптимальные условия вольтамперометрического определения стрептомицина Параметры измерений Характеристики Электроды: рабочий Ртутно-пленочный сравнения Хлоридсеребряный вспомогательный платиновый Фоновый электролит 0.01 М NaOH Потенциал поляризующего напряжения (E эл ) 1.2 В Диапазон развертки потенциалов От 1.0 В до 1.8 В Время электролиза 30 с Скорость развертки потенциалов 50 мв/с Потенциал пика ( ) В Список литературы 1. Мешковский А. П. // Фарматека С ФС Стрептомицина сульфат 0.25 г, 0.5 г и 1.0 г. 3. Мелентьева Г. А. Фармацевтическая химия. М.: Медицина, с. 4. Кашкин П. Н., Безбородов А. М., Елинов Н. П., Цыганов В. А. Антибиотики. М.: Медицина, с. 5. Мискиджьян С. П., Кравченюк Л. П. Полярография лекарственных препаратов. Киев: Вища школа, с. 6. Joseph Wang, Jawad S. Mahmoud. // Anal. Chim. Acta V P Àñêîðáèíîâàÿ êèñëîòà ñ ãëþêîçîé íåêîòîðûå ïðîáëåìû òèòðîìåòðè åñêîãî êîëè åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ è àëüòåðíàòèâíûé ìåòîä ÂÝÆÕ А. Ю. Яговкин, А. В. Пустовойтов, Т. И. Савченко ÎÀÎ Àé Ñè Ýí Òîìñêõèìôàðì, ã. Òîìñê Многочисленные примеры завышенного содержания глюкозы при определении в лекарственном препарате «Таблетки кислоты аскорбиновой 0.1 г с глюкозой» (далее везде препарат) по методике [1], вынудили нас более тщательно исследовать задачу совместного определения глюкозы и аскорбиновой кислоты. Лекарственный препарат такого состава является отечественной разработкой и не имеет аналогов в зарубежных фармакопеях. В связи с этим для фармацевтических промышленных предприятий, выпускающих данный вид продукции, представляется актуальным выявление причин нестабильности результатов приведенного метода. Кроме этого, в работе выполнена коррекция метода с
182 182 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ целью адекватного количественного определения глюкозы в препарате. Другая цель данной работы разработка альтернативного инструментального, точного и надежного метода ВЭЖХ для совместного качественного и количественного определения аскорбиновой кислоты и глюкозы. Титрометрический метод В наиболее распространенных методах количественного определения глюкозы, аскорбиновой кислоты, а также их совместного определения используют иодометрию в различных ее вариациях. Так, например, определение аскорбиновой кислоты основано на реакции с молекулярным иодом [2] или с иодатом калия в присутствии иодида калия [1, 3]; эти реакции протекают в кислотной среде. В этих условиях аскорбиновая кислота окисляется [4, 5] до дегидроаскорбиновой кислоты (II): O HO O H CH 2 OH H O HO O H CH 2 OH H HO OH O O Глюкоза же, как известно, не окисляется иодом в кислотной среде, и ее определение основано на окислении иодом в щелочной среде [6]. В этом случае реакционно-способной частицей является гипоиодит-анион, поскольку молекулярный иод в щелочной среде нестабилен и диспропорционирует на иодид — и гипоиодит-анионы I 2 + 2OH — = I — + IO — + H 2 O Существующий способ [1] совместного определения аскорбиновой кислоты и глюкозы в препарате представляет два независимых этапа: отдельно выполняют определение аскорбиновой кислоты по реакции с иодатом калия в присутствии иодида калия в кислотной среде. Параллельно выполняют совместное окисление обоих компонентов в препарате иодом в щелочной среде в сравнении с контролем. Содержание глюкозы вычисляют по результатам этих определений по формуле:
183 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 183 ca V b b x =, (1) a где V разность объемов 0.1 н раствора тиосульфата натрия между контрольным и опытным титрованием, мл; a навеска, г; b средний вес таблеток в серии, г; c содержание кислоты аскорбиновой из предыдущего определения в таблетке, г; г глюкозы соответствует 1 мл 0,1 н раствора иода; г аскорбиновой кислоты соответствует 1 мл 0.1 н раствора иода. Как видно из формулы (1), вычитаемое представляет собой расчетный объем тиосульфата, который расходовался бы на титрование избытка иода при отдельном определении аскорбиновой кислоты в тех же условиях. Однако реальное значение с получено путем ее окисления иодом не в щелочной, а в кислотной среде. Таким образом, подразумевалось, что окисление аскорбиновой кислоты в различных средах происходит одинаково. Для проверки этого предположения нами были выполнены эксперименты, в которых аскорбиновую кислоту определяли по приведенному методу совместного титрования в щелочном растворе [1], но в отсутствие глюкозы. Мы обнаружили, что найденное значение всегда больше реально взятой навески, причем, отношение найденного количества к навеске (далее коэффициент) колеблется в достаточно широких пределах: от 1.19 до 1.98 раз (рис. 1). При совместном определении это превышение в соответствии с расчетной формулой всегда приписывается глюкозе, искажая в большую сторону результаты ее количественного определения. Окисление аскорбиновой кислоты в кислотной среде различными окислителями и, в частности, различными формами иода достаточно хорошо изучены. коэффициент навеска, г Рис. 1. Зависимость отношения найдено/навеска (коэффициента) от навески аскорбиновой кислоты по методу определения глюкозы [1].
184 184 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ При этом, в реакции окисления участвуют два электрона аскорбиновой кислоты. Однако сведений об окислении аскорбиновой кислоты в щелочных условиях гипоиодитами нами не найдено. С другой стороны, окисление дегидроаскорбиновой кислоты гипоиодитом натрия, которое было описано еще при установлении структуры аскорбиновой кислоты [6], происходит с участием двух электронов с образованием щавелевой (III) и l-треоновой (IV) кислот. O HO O H CH 2 OH H O O По методике [1] при совместном определении глюкозы и аскорбиновой кислоты в препарате прибавление раствора иода производится в нейтральный раствор таблетки. При этом начинается автокатализируемое окисление аскорбиновой кислоты с повышением кислотности среды за счет образования иодистоводородной кислоты. Последующее медленное прибавление раствора щелочи переносит реакцию окисления аскорбиновой кислоты в область основного катализа. Поскольку момент перемены типа катализа может зависеть от нескольких причин (скорость прибавления щелочи, начальное значение ph среды), реакция окисления аскорбиновой кислоты протекает неоднозначно в данных условиях, что отражается на результатах анализа (рис. 1). Для исключения неоднозначности окисления аскорбиновой кислоты в препарате мы определили ее содержание в навеске двумя модифицированными методами. A. После растворения навески первоначально прибавляли соляную кислоту в трехкратном избытке для создания кислотной среды, потом раствор иода (окисление аскорбиновой кислоты до (II)); затем по каплям прибавляли раствор щелочи в количестве, необходимом для компенсации прибавленной соляной кислоты и создания щелочной среды как в [1]. Последующие операции выполняли без изменений. B. После растворения навески таблетки добавляли сначала регламентированное количество щелочи, а затем раствор иода, при этом реакция протекает только в щелочной среде.
185 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 185 Таблица 1. Определение коэффициента различными модифицированными методами в сравнении с рассматриваемым Навеска Контрольный V тиосульфата, мл формуле (1), г циент Найдено по Коэффи — I, г объем, мл Примечание Методика [1] метод А метод В Результаты определения аскорбиновой кислоты этими модифицированными методами в сравнении с исходным методом приведены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, коэффициент для метода A с предварительной добавкой кислоты приближается к 2. Это согласуется с приведенным выше описанием химизма протекающих превращений аскорбиновой кислоты: сначала происходит окисление до (II) в кислотной среде, а в дальнейшем до (III) и (IV) в щелочной среде. Суммарное количество электронов, участвующих в окислительно-восстановительной реакции равно 4. В случае метода B коэффициент превышает 1.5 (таблица 1). Поскольку механизм окисления аскорбиновой кислоты в щелочных условиях неизвестен, мы выбрали модифицированный метод А, химизм протекающих реакций которого достаточно хорошо изучен. В таблице 2 приведены результаты определения коэффициента при изменении навески (I). Отчетливо видно, что в достаточно широкой области исследованных концентраций аскорбиновой кислоты коэффициент имеет постоянное значение, равное 2, что свидетельствует о высокой стабильности процесса окисления аскорбиновой кислоты в условиях метода А. Таблица 2. Зависимость коэффициента от навески (методу А) Навеска аскорбиновой кислоты, г V 0.1 н тиосульфата натрия, мл (контроль 24.9 мл) Найдено по формуле (1), г Коэффициент
186 186 Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Нами установлено, что определение глюкозы методом А в отсутствие (I) всегда дает значения, соответствующие взятым навескам. Следовательно, введенные изменения не оказывают влияния на количественное определение глюкозы. Учитывая все полученные данные, предлагаем использовать модифицированный метод А в качестве основного химического метода количественного определения глюкозы в препарате с учетом вновь установленного титра аскорбиновой кислоты в найденных условиях. Титр аскорбиновой кислоты учитывает окисление (I) в кислотной среде иодом и дальнейшее окисление продукта ее превращения (II) в щелочной среде гипоиодит-ионом: M C н T = = = г/мл, 1000n где M молекулярный масса аскорбиновой кислоты, г/моль, n число электронов, участвующих в реакции, C Н нормальность раствора иода, мольчэкв./л. Метод ВЭЖХ Для увеличения надежности выполняемых анализов и обеспечения высокого качества контроля готовой продукции, а также в соответствии с рекомендациями Фармакопейного Комитета об использовании нескольких методов контроля для измерения одной и той же величины, нами разработан метод совместного определения аскорбиновой кислоты и глюкозы в препарате с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Известно, что углеводы из-за слабого поглощения в УФ области обычно детектируются рефрактометрически. Однако в жидкостной хроматографии более распространены УФ-детекторы. В связи с этим перед нами стояла задача разработки хроматографического метода количественного определения компонентов препарата с использованием УФ-детектора. Аскорбиновая кислота содержит в своей структуре двойную связь и скрытую карбоксильную эфирную группу (поскольку является лактоном), поэтому достаточно сильно поглощает в ультрафиолетовой области. Глюкоза же не имеет функциональных групп, способных поглощать в той же области. Таким образом, необходимо было найти простой и удобный метод количественного введения хромофорных групп в молекулу глюкозы. Поскольку глюкоза в циклической форме имеет только гидроксильные груп-
187 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 187 пы, то легче всего молекулу модифицировать с помощью образования сложноэфирных групп, а именно путем ацилирования уксусным ангидридом. Глюкоза исчерпывающе ацетилируется (что необходимо для количественного определения) уже при слабом нагревании с уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты, причем, реакция идет с саморазогревом. Для количественного ацетилирования аскорбиновой кислоты в этих условиях требуется нагревание реакционной массы до С. Следует отметить, что найденное количество уксусного ангидрида (3-х кратный избыток) достаточно для исчерпывающего ацетилирования как глюкозы, так и аскорбиновой кислоты. При недостатке ангидрида мы наблюдали присутствие не полностью ацетилированных продуктов на хроматограмме образца. Мы установили, что в найденных условиях процессы ацетилирования глюкозы и аскорбиновой кислоты как в модельной смеси, так и в порошке таблеток препарата протекают аналогично. Условия хроматографирования обработанных образцов препарата и модельной смеси подобраны таким образом, чтобы присутствующие уксусная кислота, ангидрид и метилацетат, образующийся при разбавлении реакционной массы метанолом, не перекрывали пики ацетилированных глюкозы и аскорбиновой кислоты. В найденных условиях значения времени удерживания ацетилированных глюкозы и аскорбиновой кислоты на хроматограмме испытуемых образцов полностью соответствуют таковым на хроматограмме модельной смеси. Это позволяет в соответствии с требованиями ГФ XI одновременно с количественным определением выполнить определение подлинности препарата методом ВЭЖХ. На рисунке 2 показан типичный вид хроматограммы исследуемого образца препарата. Рабочая длина волны УФ-детектора 215 нм выбрана на основании данных по величине площади пиков аскорбиновой кислоты и глюкозы в зависимости от длины волны детектора (рис. 3). Экспериментальная часть Разработанный метод количественного определения глюкозы в препарате: около 0.12 г (точная навеска) порошка растертых таблеток растворяли в 10 мл воды, прибавляли 1 мл 2 % соляной кислоты, 25 мл 0.1 н раствора иода, затем медленно по 1 капле через 2 3 с при перемешивании прибавляли 15 мл 1 % раствора едкого натра и оставляли на 5 мин в
189 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 189 площадь пика Аскорб Глюкоза длина волны, нм Рис. 3. Зависимость площадей пиков компонентов препарата от длины волны УФ-детектора темном месте. Через 5 мин прибавляли 5 мл 16 % серной кислоты и титровали избыток иода 0.1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Параллельно проводили контрольный опыт. Содержание глюкозы в одной таблетке в граммах (Х) вычисляли по формуле: ( ) V0 V1 b c X = г, a где V 0 объем 0.1 н раствора тиосульфата натрия в контрольном опыте, мл, V 1 объем 0.1 М раствора тиосульфата натрия в основном опыте, мл, a навеска порошка растертых таблеток, г, b средняя масса таблеток, г, с содержание аскорбиновой кислоты в таблетке, г, титр глюкозы по 0.1 н раствору иода, г/мл, титр аскорбиновой кислоты по 0.1 н раствору иода, г/мл. Метрологическая оценка разработанного метода по требованиям ГФ XI дает относительную погрешность 0.40 % при доверительной вероятности Метод ВЭЖХ. Для получения хроматографических данных использовали жидкостный хроматограф HP1100 со спектрофотометрическим детектором (рабочая длина волны 215 нм) с колонкой мм из нержавеющей стали, заполненной сорбентом ODS Hypersil с размером частиц 5 мкм. Состав подвижной фазы: метанол вода (1:1), расход 1 мл/мин. Вид хроматограммы приведен на рисунке 2. Содержание компонентов
190 190 Таблица 3. Сравнительные данные результатов определения содержания аскорбиновой кислоты и глюкозы в препарате разработанными методами серии Ñåêöèÿ II. Àíàëèòè åñêèé êîíòðîëü ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîëóïðîäóêòîâ Аскорбиновая кислота, г Хромато — Титрометрический Относит. графичес — разность, кий [1] % рассчитывали пропорционально площадям соответствующих пиков компонентов, используя в качестве стандарта модельную смесь серийных субстанций глюкозы и аскорбиновой кислоты, ацетилированную в тех же условиях, что и препарат. Проведение анализа. Около 0.33 г (точная навеска) порошка растертых таблеток (испытуемый образец) или точные навески около 0.29 г глюкозы и около г аскорбиновой кислоты (рабочий стандартный образец, РСО) помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли при перемешивании 3 мл уксусного ангидрида, 0.05 мл 0.1 н раствора хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте и 4 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивали и нагревали при 80 C в течение 10 мин, периодически встряхивая. После охлаждения до комнатной температуры доводили объем раствора метанолом до метки, перемешивали и фильтровали, отбрасывая первые 2 3 мл фильтрата. Последовательно хроматографировали по 5 мкл раствора испытуемого образца и раствора РСО. Содержание аскорбиновой кислоты и глюкозы в граммах в пересчете на среднюю массу одной таблетки вычисляли по формуле: m S b m = i РСО i i г, РСО Si a Хроматогр афический Глюкоза, г Титрометрический Относит. разность, % где m i содержание определяемого компонента в пересчете на среднюю массу таблетки, г, m i РСО навеска РСО определяемого компонента, г, S i площадь пика определяемого компонента на хроматограмме определяемого образца, S i РСО площадь пика определяемого компонента на хроматограмме РСО, a навеска порошка растертых таблеток, г, b средняя масса таблетки, г.
191 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 191 Метрологическая оценка разработанного хроматографического метода по требованиям ГФ XI дает относительную погрешность 0.57 % для I и 0.65 % для глюкозы при доверительной вероятности Сравнительные результаты титрометрического и хроматографического методов представлены в таблице 3. Относительная разность в показаниях не превышает сумму погрешностей разработанных методов (погрешность метода определения I 2 % [1]). Список литературы 1. ФС British Pharmacopoeia 1993, HMSO, London, Vol. 2, P ГФX, С ФС Беликов В. Г. Фармацевтическая химия, Высшая школа, Москва 1985, С Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. Мир, Москва 1964, C. 404.
193 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 193 рующего порошкообразного материала, что исключает жесткий контакт частиц с элементами установки. При этом за счет охлаждения газа при его расширении и интенсивного теплосъема при обтекании частиц газом исключается термодеструкция. Ниже приведены примеры реализации данной технологии. Диспергирование и классификация ООО «Органика» (г. Новокузнецк), дата внедрений: гг. 1. Азалептин: получение фракции d 95 = 160 мкм с производительностью кг/ч. Установка «Комби-80-Д» Р = 0.6 ати, Q газ = 85м 3 /ч, w = , дисковый ротор. 2. Циннаризин: получение фракции d 85 = 15 мкм. Установка «Комби — 90-П», получена фракция: <3мкм 66.5%, <5мкм 75.5%, <15мкм 98.5%, производительность 8 кг/ч, Р = 1.7ати, Q газ = 55 м 3 /ч, w = , лопаточный ротор. 3. Нозепам: задача аналогичная, лабораторная установка «ПЦА-18». Р = 6 ати, Q газ = 10 м 3 /ч, w = , лопаточный ротор. 4. Аспирин: получение фракции д 85 = 200 мкм. Установка «ПЦА-200», Р = 0.7 ати; Q газ = 110 м 3 /ч, w = 550 1, дисковый ротор, производительность кг/ч. ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск), наработка партий: гг. 5. Сальбутамол: получение фракции d 99 < 5 мкм. Установка «Комби — 90», Р = 6 ати, Q газ = 100 м 3 /ч, w = , лопаточный ротор. Только данная технология позволила решить эту задачу. «ICN Tomsk Chem Pharm» (г. Томск), дата внедрения: 1996 г. Измельчение: трава термопсиса, корень аира, кора крушины: Химфармзавод г. анжеро-судженска, дата внедрения: 1993 г. 6. Мезапам, иодантипирин, бензонал: Установка «ПЦА-18». Совмещенные процессы «БФ ВНИВИ» (г. белгород), дата передачи: 1992 г. Для получения композиционного препарата на основе бензоата натрия и сальбутамола (исходный d < 100мкм, соотношение компонентов 98:2, дисперсный состав готового продукта: d 95 < 5мкм, V c < 5%) была разработана технология на основе совмещения процессов смешивания и диспергирования. Режимные параметры: установка «Комби-90-Прима», Р = 4 ати, Q газ 50нм 3 /ч, w=5000 1, производительность до 7кг/ч Сушка аминоамида (ООО «Органика»), дата внедрения: 1995г. Постановка задачи. Исходный материал представляет собой связную,
194 194 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè % 50 Содержание Смесь бензоата натрия и сальбутамола Сальбутамол Бензоат натрия Размер частиц Рис 2. Результаты совместного диспергирования и смешивания компонентов сальбутамола и бензоата натрия пастообразную массу, с влагосодержанием до 15 %. Необходимо обеспечить влагосодержание осушенного порошка в жестких границах 5 7%. Суть решения состоит в оптимизации процесса воздушно-центробежной классификации частиц и сушки за счет интенсификации диспергирования агломератов, что обеспечивает эффективный контакт монокристаллов с газом. Режимные параметры: установка «ПЦС-80», Р = ати, Q газ 40 нм 3 /ч, азот при t = 90 С, производительность до 10кг/ч. Гранулирование Анализ работы отечественного оборудования для грануляции и сушки в «кипящем слое» («СГ-30», «СП-60») и аналогичного зарубежного («Glatt», Германия) показал, что существующая технология позволяет проводить грануляцию только для узкого класса материалов, обладающих хорошей растворимостью в связующей жидкости (лактоза, желчь), а для тонкодисперсных материалов с малой насыпной плотностью и большой удельной поверхностью кипящий слой вообще не применим из-за каналообразования, а также преждевременного выноса тонкой фракции и забивания фильтров. По сравнению с аппаратами «кипящего слоя» в пневмоциркуляционных аппаратах обеспечивается устойчивое циркуляционное движение материала при интенсивном диспергировании, что необходимо для тонкодисперсных материалов для обеспечения высокой однородности (V c 3 %). Жидкое связующее подается в зоне контакта газовой струи и движущегося слоя материала, что обеспечивает ударное взаимодействие капель с частицами материала и, соответственно, эффективное распреде — 100 мкм
195 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 195 ление жидкости по поверхности частиц. Регулированием количества связующего в газовом потоке достигается равномерное распределение жидкого компонента по всему объему слоя. За счет этого исключается образование крупных агломератов и комкование. Вывод. Надежность и простота обслуживания пневмоциркуляционных установок, удовлетворение самым жестким требованиям по чистоте готового продукта делает их выбор наиболее предпочтительным при переработке порошкообразных лекарственных субстанций. Î èñòêà îòõîäÿùèõ ãàçîâ îò ìåòàíîëà è ôîðìàëüäåãèäà В. В. Бочкарев, Л. И. Фещенко, Э. Р. Гиматдинова Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30 Ежегодно в атмосферу выбрасывается более одного миллиарда тонн вредных веществ, среди которых находятся метанол и формальдегид. Метанол (метиловый спирт) СН 3 ОН жидкость (Т кип = 64.7 С) со своеобразным спиртовым запахом. Растворяется в воде и органических растворителях. Метанол широко используется в промышленности в качестве сырья для производства формальдегида, хлористого метила и диметилсульфата, в производстве красителей и промежуточных продуктов, например диметиланилина, также широко используется в качестве растворителя. Токсические свойства: адсорбируется неповрежденной кожей; оказывает общетоксическое (центральную нервную систему, сетчатку глаза, внутренние органы), раздражающее, наркотическое действие. ПДК максимально разовая = 1.0 мг/м 3, ПДК средне суточная = 0.5 мг/м 3. Продуктами метаболизма метанола в организме являются формальдегид и муравьиная кислота. Именно этими продуктами определяются токсические свойства метанола. Формальдегид бесцветный газ с резким запахом. Формальдегид легко растворяется в воде и водном растворе метилового спирта. Температура кипения формальдегида 19.2 С, температура плавления 118 С. Смесь 40 % формальдегида, 52 % воды и 8 % метанола является пожарным формалином. Токсические свойства: формальдегид раздражающе действует на сли-
196 196 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè зистые оболочки верхних дыхательных путей, глаз, кожные покровы, токсичен и поражает центральную нервную систему. Обладает канцерогенными, мутагенными свойствами, воздействуя на клеточном уровне на белки, вызывая необратимые изменения в клетках. Кроме того, формальдегид обладает аллергическими свойствами. Вдыхание паров формальдегида вызывает удушье, бессонницу. Смертельная доза 5 10 г вызывает летальный исход через 5 6 часов. ПДК средне суточная = мг/м 3. ПДК рабочей зоны = 0.5 мг/м 3. Формальдегид действует на белковые вещества клеток раздражающе и как дубящий агент. Это вызывает отвердевание кожи, угнетение секреции кожных желез, а в некоторых случаях ведет к дерматиту. Обычно действие формальдегида на кожу проявляется в покраснении и инфильтрации, которые могут сопровождаться образованием нарывов. Среди существующих методов очистки от метилового спирта и формальдегида (абсорбционные, адсорбционные, биологические методы) наиболее эффективными являются окислительно-восстановительные, в частности, каталитическое окисление [1]. Глубокое каталитическое окисление основано на взаимодействии паров метанола с воздухом в присутствии катализатора. Продуктами взаимодействия являются нетоксичные диоксид углерода и вода. В настоящее время в мировой промышленности используется огромное количество каталитических систем. Все катализаторы глубокого окисления можно разделить на следующие три группы: металлические (платиновые, палладиевые, платино-палладиевые, родиевые, серебренные, с добавлением церия); оксидные (марганцевая руда, оксид меди с добавлением оксидов хрома или титана); металлокомплексные (органические комплексы d-металлов). В данной работе проведено исследование окисления метанола и формальдегида на металлокомплексных катализаторах. Были исследованы на каталитическую активность меламинфталоцианиновые комплексов кобальта, никеля и хрома и пирополимеры меламиноформальдегидного и фталоцианинового комплекса кобальта. Испытание каталитической активности проводили на проточной установке при температурах С. Результаты проделанной работы показывают, что в интервале температур С при относительной скорости газа ч 1 на исследуемых катализаторах достигается достаточно высокая степень очистки (80 99 %). Исследованы зависимости степени превращения метанола от темпе-
197 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 197 ратуры на описанных выше катализаторах. Сравнение каталитической активности показало, что при окислении метанола и формальдегида при низких температурах (до 100 С) наибольшую активность проявляет пирополимер фталоцианина кобальта 88 % и 66 % для формальдегида и метанола соответственно. Список литературы 1. Алхазов Т. Г. Глубокое каталитическое окисление органических веществ. М.: Химия, с. Èçó åíèå ìåõàíîõèìè åñêèõ ñâîéñòâ ïëåíî íîé îáîëî êè Kollicoat» ÌÀÅ 100-Ð Е. В. Гусельникова, А. С. Гаврилов, А. Ю. Петров Óðàëüñêèé ÍÈÈ òåõíîëîãèè ìåäïðåïàðàòîâ , Åêàòåðèíáóðã, Íàðîäíîé Âîëè 52, òåë , Gavrilova Введение При проектировании системы пленочного покрытия лекарственного средства желательно знать зависимость между составом пленки и ее характеристиками. Изучение модельных образцов позволяет получить полезные зависимости проницаемости, резистентности пленки к действию кислоты, изучить ее механические свойства. Это значительно ускоряет работу, так как оптимизация в производственных условиях является весьма трудоемкой и дорогостоящей. Материалы и методы В качестве пленкообразователя использовали Kollicoat» МАЕ 100-Р и ацетилфталилцеллюлозу. Пленки получали, помещая раствор полимера в спирте или ацетоне в стеклянные чашки Петри, заполненные 50 г ртути или кюветы из фторопласта 7 10 см. Испарение растворителя проводили при комнатной температуре в течение трех часов. Пленки снимали из чашек Петри или кювет, сушили при комнатной температуре в течение 24 часов. В работе исследовали свойства полученных модельных образцов пленок, включая морфологию, тепловые и механические свойства, теплоустойчивость, растворимость в фосфатном буферном растворе рн = 6.8, резистентность к 0.1 М HCl, паропроницаемость.
198 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â 198 õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Результаты и обсуждение В работе исследовали известные способы получения модельных пленок на поверхности стекла [1], ртути [2] и фторопласта. В опытах с использованием стекла в качестве основы для нанесения пленки получен неудачный результат. Пленку не удалось снять без разрушения. Получены однородные и пластичные образцы в экспериментах получения пленок на поверхности ртути и фторопласта. Поэтому было признано рациональным использование фторопластовых кювет для получения модельных образцов. Известно, что присутствие остаточного растворителя в составе пленки изменяет ее механические свойства [1]. В опытах установлено, что уменьшение концентрации остаточного растворителя с 12 до 2% в несколько раз уменьшает пластичность пленок, но увеличивает их резистентность в растворе соляной кислоты. Скорость растворения пленки практически не зависит от концентрации остаточного растворителя. Присутствие в составе пленочных систем покрытия таблеток пластификатора является обязательным условием для получения однородной оболочки. Это объясняется тем, что процесс распределения полимера на поверхности таблетки сопровождается псевдо плавлением и растиранием. Выравнивание оболочки зависит от множества факторов, в т. ч. концентрации остаточного растворителя, температуры в слое таблеток, их массы и, особенно, концентрации пластификатора, которая должна соответствовать оптимальным термомеханическим параметрам. Выбор пластификатора и его концентрации может изменять проницаемость и механические свойства пленок [3]. В опытах исследовали влияние концентрации ПЭГ-4000 на механохимические свойства модельных пленок. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что увеличение соотношения колликут/пластификатор более 0.3/0.1 приводит к резкому возрастанию пластических свойств пленок. Наблюдается снижение резистентности в растворе соляной кислоты. Это, вероятно, объясняется выщелачиванием полиэтиленгликоля из состава пленки. Установлена практически линейная зависимость увеличения скорости растворения пленок в фосфатном буферном растворе от концентрации пластификатора. Таким образом, в задаче оптимизации состава пленочной оболочки необходимо иметь в виду наличие двух противоположных зависимостей
199 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 199 резистентности и растворимости от уровня пластификатора. Результаты работы были использованы для конструирования пленочной оболочки на основе Kollicoat» в технологии производства таблеток эритромицина, растворимых в кишечнике. Список литературы 1. Yuan J. // Pharmaceutical Technology Vol.10. p Okor R. S. // Int. J. Pharm Vol. 11. P Crawford R. R. and Esmerian O. K. // J. Pharm. Sci Vol. 60. P Ïðåèìóùåñòâî ñóñïåíçèîííîãî ìåòîäà îêðàñêè òàáëåòîê И. В. Залукина, А. С. Гаврилов, А. Ю. Петров Óðàëüñêèé ÍÈÈ òåõíîëîãèè ìåäïðåïàðàòîâ , Åêàòåðèíáóðã, Íàðîäíîé Âîëè 52, òåë , Gavrilova Введение При проектировании системы дражированного покрытия желательно знать зависимость между составом оболочки и ее характеристиками. Изучение модельных образцов, полученных нанесением суспензии для окраски на поверхность бумаги, позволяет получить полезные зависимости укрывистости и колористических свойств. Это позволяет значительно ускорить работу, так как оптимизация в производственных условиях является весьма трудоемкой и дорогостоящей. Известен способ окраски таблеток окрашенным сахарным сиропом [1]. Однако в условиях производства имеют место существенные трудности его реализации, связанные с повышенными требованиями к квалификации персонала и качеству промежуточных продуктов стадий таблетирования, грунтовки, наслаивания, окраски. Известны способы окраски таблеток суспензией, содержащей сахарный сироп, связующие, красители, пластификаторы и пигменты, в частности, титана двуокись [2], кальция карбонат[3], кальция лактат или глюконат [4]. Целью настоящей работы было в модельных экспериментах определить основные зависимости изменения цвета оболочки таблеток от вида технологического процесса и толщины окрашенного слоя. Использовать полученный результат в оптимизации дражированной оболочки таблеток нитроксолина [1].
200 200 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Материалы и методы В работе использовали: 1. Окрашенный сироп, %: 61.4 сахара, 0.9 ПВП, 0.3 тропеолина, 0.03 кислотного красного, (см. в тексте «1»), 2. Окрашенную суспензию, %: сахар 58.2, вода 28.4, желатин 0.7, магния карбонат основной 9.6, аэросил 0.9, титана двуокись 1.8, тропеолин , кислотный красный 2С (см. в тексте «2»). На полоски из ватмана размером 5 2см наносили кистью тонкий слой суспензии для грунтовки, затем сушили при комнатной температуре. Операции повторяли 5 7 раз до получения однородного слоя. Для оценки укрывистости на высушенные образцы тушью наносили черные точкимаркеры диаметром 0.5 мм. Опытные варианты окрашенного (1) и (2) наносили кистью на предварительно загрунтованные полоски ватмана. За укрывистость образцов принимали минимальную массу 1 см 2 слоя, при которой наблюдалось полное закрашивание маркеров. Для оценки колористических характеристик окрашенные модельные образцы или таблетки помещали в сканер Mustek Scan Express 6000P. Сканировали и определяли цвет в координатах RGB с помощью процедуры «пипетка» в программе «PhotoPaint 7». Апробация результатов модельных экспериментов проводилась в производственных условиях. Результаты и обсуждение В опытах по определению укрывистости установлено, что окраска (2) позволяет закрашивать точки-маркеры при толщине слоя 7 10 мг/см 2. Окрашивание (1) при любой толщине оболочки не позволяет закрашивать маркеры. Это обстоятельство предъявляет существенные требования к качеству поверхности таблеток-ядер после грунтовки и наслаивания. В работе проводились сравнительные исследования динамики изменения окраски в зависимости от толщины наносимой оболочки (1) и (2). Установлено, что увеличение толщины оболочки (1) (см. таблицу) сопровождается резким изменением координаты цвета до тех пор, пока толщина окрашенного слоя не составит 20 мг/см 2. В условиях производства это означает то, что каждая поливка таблеток окрашенным сиропом сопровождается резким изменением окраски. Это затрудняет получение стандартного цвета различных серий. Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что увеличение толщины оболочки (1) приводит к увеличению однородности ок-
201 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 201 раски образцов, что видно по уменьшению отклонения результатов измерения координаты цвета G. Из этого следует, что для получения однородной и не пятнистой окраски таблеток следует наносить слой, более 20 мг/см 2, а это затрудняет получение светло-оранжевой окраски таблеток. Исследование динамики изменения колориметрических характеристик оболочки (2) показывает, что изменение цвета имеет менее резкий характер. Имеет место насыщение окраски при толщине слоя более 7 10 мг/см 2. Одновременно наблюдается выравнивание отклонений цветовых характеристик, что позволяет закрашивать дефекты и неоднородность окраски без искажения цвета. Таким образом, установлено, что окрашивание (2) является более технологичным способом окраски таблеток так как при этом достигается, вопервых, сглаживание и закрытие неровности грунтовки, частиц разрушившихся таблеток и, во-вторых, уменьшаются проблемы, связанные с резким изменением цвета оболочки в процессе окраски в зависимости от толщины слоя. Изменение G координаты цвета в зависимости от толщины слоя Толщина оболочки (1), мг/см 2 Координата цвета «G» Толщина оболочки (2), мг/см2 Координата цвета «G» ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±2 Список литературы 1. Патент РФ US Patent US Patent US Patent
202 202 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Èññëåäîâàíèå íîâîãî ìåòîäà îáåçâðåæèâàíèÿ ñèëüíî äåéñòâóþùèõ ÿäîâèòûõ âåùåñòâ В. Л. Ивасенко, Т. Н. Волгина, Э. Р. Акчурина Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò ïð. Ëåíèíà 30, ã. Òîìñê, По прежнему очень актуальными являются проблемы разработки новых методов обезвреживания сильно действующих ядовитых веществ (СДЯВ). Постоянное выведение из оборота запрещенных к применению органических веществ, которые признаны экологическими токсикантами или потеряли товарную форму, привело к накоплению тысяч тонн некондиционных препаратов. Вследствие этого остро встает вопрос об обезвреживании подобных СДЯВ к которым относят: некондиционные фармацевтические препараты, пестициды, боевые отравляющие вещества, не утилизируемые побочные продукты органического синтеза. Известен ряд способов уничтожения таких соединений это складирование на специальных полигонах хранения токсичных веществ, термическое [1] и жидкофазное окисление [2], а также технологии плазмохимического обезвреживания [3]. Данные методы не являются панацеей и имеют ряд ограничений при их использовании. Они достаточно энергоемки и требуют больших капиталовложений. Большой интерес представляет новый способ окисления органических токсикантов в водных растворах серной кислоты [4, 5]. Процесс проходит при низких температурах и атмосферном давлении в условиях непрерывного электрохимического синтеза окислительной системы. Предлагаемый способ обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с рассмотренными выше методами. Это, в первую очередь, его высокая эффективность, технологичность и компактность. При его реализации конечные продукты не являются токсичными соединениями. Для определения границ применения данного метода при окислении органических веществ различных классов были проведены исследования деструкции таких соединений, как красители I (на примере родамина С), фенолы II, металлоорганические соединения III (на примере этилмеркурхлорида), которые используются при производстве фармацевтических препаратов, а также в других областях промышленности. За ходом процесса следили, проводя спектрофотометрические и фотоколориметрические измерения на приборах «Specord M-40», СФ-18, КФК-2. Анализ промежуточных и конечных продуктов деструкции осуществляли следующими методами: карбоновые кислоты титрованием
203 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» (C 2 H 5 ) 2 N O + — N(C 2 H 5 ) 2 Cl 203 COOH I OH H H H C C Hg Cl H H II III щелочью в присутствии индикатора [6], диоксид углерода поглощался раствором гидроксида бария, избыток Ba(OH) 2 оттитровывали соляной кислотой [7], концентрация ионов металла определялась методом инверсионной вольтамперометрией. Идентификацию карбоновых кислот проводили путем перевода их в соответствующие эфиры и хроматографировании последних в капиллярной колонке ГЖХ «Цвет-4» [8] Деструкция I, II, III проходит под действием активных коротко — и долгоживущих радикалов, которые формируются при пропускании электрического тока непосредственно в системе серная кислота органическое вещество. Промежуточными органическими продуктами деструкции I, проходящей в основном за счет жидкофазного окисления и лишь частично в результате электрохимических процессов, обычно являются фенолы, гидроксисодержащие соединения, карбоновые кислоты. Окисление фенолов, протекает с образованием хинонов. Содержание хинонов в процессе окисления фенолов растет и достигнув максимума уменьшается в результате дальнейшего окисления с образованием мале-
204 204 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè иновой кислоты, углекислого газа и воды. Отличительной особенностью данного метода от существующих методов обезвреживания токсикантов является возможность осуществления одновременно несколько процессов это синтез окислительной системы, окисление органических фрагментов и восстановление ионов металла до нулевой валентности на катоде, причем потенциал катода предотвращает переход осажденного металла снова в раствор. Проведенные исследования показали, что при окислении органических соединений основными промежуточными продуктами являются монои дикарбоновые кислоты. Поэтому следует отметить, что совершенно не обязательно вести процесс полного окисления I, II, III. Достаточно достигнуть уровня ПДК образующихся промежуточных продуктов деструкции. Параметрами, которыми можно регулировать скорость деструкции органических соединений и восстановления ионов металла на катоде являются температура, концентрация серной кислоты и плотность тока. Результаты проделанной работы показывают, что способ жидкофазного окисления в среде окислителя генерируемого электрохимически применим для окисления различных классов органических соединений до углекислого газа и воды. Список литературы 1. Беньямовский Д. Н. Термические методы обезвреживания твердых отходов. М.: Строитель, с. 2. Rudolf J. // Korrespond. Abwasser V Р Clothiaux E. J. // AJAA Pap P Ивасенко В. Л., Кукурина О. С. // Инженерная экология С Ивасенко В. Л., Катюхин В. Е., Волгина Т. Н. // Изв. вузов. Химия и химическая технология Т С Лурье Ю. Ю., Рыбникова А. И. Химический анализ производственных сточных вод. М.: Химия, с. 7. Кунин А. М., Дербаремдикер М. И. Технологический контроль газового производства. Гостоптехиздат, с. 8. Ottenstein D. M., Bartley D. A. // Anal. Chem P
205 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 205 УДК : Èññëåäîâàíèÿ ñòàòè åñêîé ýëåêòðèçàöèè ïîðîøêîîáðàçíûõ âåùåñòâ è ýôôåêòèâíîñòè ñðåäñòâ çàùèòû А. И. Сечин, М. В. Гуляев Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Òîìñê, Ðîññèÿ Представлены исследования процесса электризации мелкодисперсных материалов внутри технологического оборудования пневмотранспорта и сушки. Исследования проводились на специально разработанной пилотной установке. Показано, что электростатический потенциал, возникающий непосредственно на действующем технологическом оборудовании может достигать 7.5 тыс. вольт и более. Широкое применение порошкообразных веществ, при промышленной переработке которых происходит их статическая электризация, обуславливает высокую степень пожаровзрывоопасности технологического процесса, вследствие возможности воспламенения аэровзвесей веществ от теплового импульсного воздействия на них разрядов статического электричества. Для определения уровня статической электризации пылеобразующих материалов при их пневмотранспортировании и сушке в условиях действующего производства, была спроектирована и изготовлена пилотная установка, представляющая собой аэрофонтанную сушилку производительностью 10 кг/ч по сухому продукту. Основными узлами установки являются: шнековый дозатор, расширитель, циклон, бункер циклона, тканевый фильтр, система трубопроводов. Характерными участками установки являются: система трубопроводов, циклон, бункер циклона. В процессе работы установки, предусмотрена возможность плавной регулировки температуры и скорости теплоносителя в необходимом интервале. Чтобы исследовать электризацию пылеобразующих материалов внутри оборудования, каждый из участков изолировался друг от друга с помощью диэлектрических прокладок, изготовленных из фторопласта, осуществлялась также изоляция от земли. Каждый из участков индивидуально подключается к измерительной аппаратуре. Для измерения зарядов статического электричества использовались стандартные приборы, электростатические вольтметры С50 и С95. Для измерения токов статического электричества использовался ламповый вольтметр ВЛУ-2. При измерении токов с одного участка установки, остальные участки заземлялись с целью исключения их влияния на результаты измерений [1].
206 206 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Рис. 1. Изменение тока утечки с циклона при запуске Рис. 2. Изменение тока утечки с циклона при остановке Известно, что появление заряда любого знака на технологическом оборудовании, связано с процессами порождающими контактный заряд, что является фактической причиной появления искрового разряда между заряженным материалом и металлическими частями технологического оборудования [2, 3]. Исследовались три режима работы технологического оборудования: пуск, установившийся режим и останов оборудования. На рис. 1. представлена качественная картина измерения тока от циклона во времени. Ток быстро растет до максимума, соответствующему определенному режиму работы установки, затем несколько уменьшается и стабилизируется. Аналогичная картина происходит при остановке системы пневмотранспорта рис. 2. Броски тока при пуске и остановке представляют известный практический интерес, так как свидетельствуют о поступлении сильно заряженной массы вещества в наиболее опасный участок пневмотранспорта. В этих условиях увеличивается вероятность возникновение искрового разряда. Характер изменения процесса статической электризации в циклоне следующий. В циклоне происходит резкое падение скорости движения транспортируемого материала и создаются наиболее благоприятные условия для образования пограничного диэлектрического слоя. При этом иногда наблюдается отрыв этого слоя, но этот отрыв происходит реже, чем в трубопроводе и решающего влияния на электрические процессы не
207 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 207 Рис. 3. Изменение тока утечки от скорости воздушного потока Рис. 4. Изменение тока утечки с циклона от скорости пневмотранс-портирования: 1 15 м/с; 2 25 м/с оказывает. Вследствие существования стационарного пограничного слоя (при принятых в пневмотранспорте скоростях) имеется слабый контакт между основной массой и металлическим корпусов циклона, что в сочетании с малой скоростью воздушного потока в циклоне вызывает лишь слабую электризацию. Установившийся режим исследован при различных концентрациях вещества и скорости воздушного потока. Результаты исследований отражены в зависимостях, представленных на рисунках 3 и 4. Поэтому в циклоне наблюдается резкое преобладание процессов передачи зарядов над электризацией частиц при их контакте со стенками. Следовательно, ток в циклоне практически всегда отрицательный. На рис. 3. представлена зависимость тока циклона от скорости воздушного потока. С увеличением скорости воздуха ток циклона значительно растет, что указывает на возрастание величины заряда, приобретаемого частицами в трубопроводе. При дальнейшем увеличении скорости потока (около 20 м/с) происходит некоторое замедление роста тока: это объясняется тем, что часть заряженных частиц не успевает контактировать со стенками циклона и уносится воздушным потоком в бункер сухого продукта. Характерна также зависимость тока циклона от расхода вещества рис. 4. С увеличением расхода транспортируемого материала заметно возрастает и ток от циклона.
208 208 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Надо отметить, что с течением времени в циклоне, как и в других участках установки, появляется пограничный диэлектрический слой, толщина которого постепенно увеличивается. Это приводит к ухудшению условий передачи зарядов и соответственно уменьшение зарядного тока. Так как циклон является тем участком установки пневмотранспорта, где происходит интенсивное разряжение частиц транспортируемого материала, то по величине тока циклона можно судить об усредненном значении удельного заряда. В результате проделанной работы было установлено, что фактически измеряемый ток может зависеть от качества изоляции и измерений из-за утечки могут дать заниженные результаты. Для этой цели были проведены исследования зависимости электростатического потенциала на корпусе циклона от различных факторов (температуры теплоносителя и др.) при разных режимах сушки. Полученные верхние границы электростатического потенциала показывают, что замеренные токи утечки можно считать в достаточной степени достоверными. Следует отметить, что в циклоне удельное объемное электрическое сопротивление высушиваемого препарата падает по закону Лоренца. Это наблюдается, когда влажность теплоносителя близка к точке росы. Отмечается эффект адсорбции высушиваемой влаги. Исследуемые вещества (аспирин, анестезин, никотиновая кислота) обладают высокими диэлектрическими свойствами и способны к интенсивной электризации. Электростатический потенциал, замеренный непосредственно на действующем технологическом оборудовании в отдельных случаях достигал 7.5 тыс. вольт и более. Теоретические расчеты и результаты исследования показали, что наиболее опасным местом системы пневмотранспорта и сушки является циклон. При этом возникновение статического электричества на оборудовании не носит устойчивого характера и зависит от многих сопутствующих причин. Список литературы 1. ГОСТ ССБТ. Средства защиты от статического электричества. Общие технические требования. 2. Гуляев М. В., Сечин А. И. Обеспечение взрывобезопасности при статической электризации порошкообразных веществ в некоторых технологических процессах./материалы пятой Всероссийской научнотехнической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность». Томск: Изд-во ТПУ, с.
209 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Гуляев М. В., Панин В. Ф., Сечин А. И. Исследование и разработка системы безопасности во взрывоопасных производствах./the Third Russian — Korean International Symposium on Science and Technology, KORUS 99, Novosibirsk State Technical University, 1999, 807 s. УДК Ðàçðàáîòêà óñòàíîâêè ïîäãîòîâêè àòìîñôåðíîãî âîçäóõà äëÿ òåõíîëîãè åñêèõ ó àñòêîâ îñîáî èñòûõ ïîìåùåíèé А. И. Сечин, Ю. Б. Швалев Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Òîìñê, Ðîññèÿ Решаются задачи связанные с очисткой атмосферного воздуха для чистых помещений. Разработана система очистки атмосферного воздуха на отечественных технологических аппаратах, согласно классификации GMP EC. Для удаления живых микроорганизмов из атмосферного воздуха, предложено использовать лампы ультрафиолетового излучения. Очистка вентиляционного воздуха от загрязнений одна из важных задач в медицинской промышленности [1]. Задача усложняется тем, что воздух предназначенный для чистых зон для производства должен соответствовать требованиям по чистоте GMP EC, что способствует созданию необходимых санитарно-гигиенических условий воздушной среды, а в ряде случаев условий, диктуемых технологией [2, 3]. В данной работе решались следующие задачи: изучение задач и проблем чистых помещений; проведение анализа существующих систем очи — Таблица 1. Типы чистых зон для производства стерильных препаратов (по GMP EC) В «оснащенном» состоянии В состоянии «эксплуатации» Тип зоны Максимально допустимое число частиц в 1 м 3 воздуха, с размером большим или равным 0.5 мкм 5 мкм 0.5 мкм 5 мкм А В С D Не определено Не определено
210 210 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Таблица 2. Рекомендуемые пределы допустимого микробиологического загрязнения чистых зон в состоянии «в эксплуатации» Рекомендуемые пределы Тип зоны микробиологическог о загрязнения в воздухе, КОЕ/м 3 А <1 В 10 С 100 D 200 стки атмосферного воздуха чистых помещений; разработка системы очистки атмосферного воздуха на отечественных системах очистки. Требования к качеству воздушной среды, в том числе к чистоте воздуха, постоянно возрастают (Таблица 1, 2). Окружающий нас воздух содержит большое количество, как живых, так и неживых частиц, отличающихся по своей природе и размерам. Микрозагрязнения выделяются персоналом, ограждающими конструкциями, оборудованием, проникают в чистое помещение из окружающей среды. В среднем в чистом помещении % микрозагрязнений приходятся на человека, % на оборудование, 5 10 % на окружающую среду. Из этих данных видно. Что проблема чистых помещений носит комплексный характер. Недостаточно создать собственно чистое помещение, которое обеспечивает нужный класс чистоты при отсутствии технологического оборудования и персонала. Нужно одновременно применять оборудование, выделяющее минимум загрязнений или не выделяющее их вообще, одеть людей в «не пылящую» одежду и т. д. Иначе значительные затраты на создание чистых помещений попросту бессмысленны. Снижение уровня загрязнения в воздухе может осуществляться различными путями [4]. С экономической точки зрения основное внимание должно быть обращено на те действия, в результате которых предотвращается генерация частиц или их поступление извне: концептуальные и конструкторские меры, относящиеся к технологическому оборудованию и отдельным аппаратам; ограждения вокруг технологических элементов, генерирующих частицы; улавливание пыли непосредственно в местах ее образования; использование персоналом одежды для чистых помещений. Таким образом, задача технологии чистых помещений сводится к тому, чтобы регулировать и контролировать уровень загрязнения воздуха, который получается уже после того, как исчерпан потенциал всех перечисленных выше действий. Для реализации этой задачи в технологии чис-
211 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 211 тых помещений используют сочетание 3-х принципиальных подходов: фильтрацию воздуха, соответствующую организацию воздушных потоков в чистом помещении и обеспечение перепада давления между помещениями [5]. Известно, что очистка больших газовых потоков любого химического предприятия является по своей целенаправленности сложным гидромеханическим процессом. Цель такого процесса разделение неоднородных газовых систем. В отдельных случаях процесс очистки и заканчивается на первой стадии. Если в газовом потоке кроме пыли содержатся вредные или ценные газообразные примеси, вторая стадия очистки заключается в использовании сорбционных или каталитических методов [5 7]. В результате проведенной работы предложена трехступенчатая система очистки приточного воздуха чистых помещений. Она состоит: первая ступень очистки представляет собой универсальный ячейковый фильтр типа Фя. В качестве абсорбента используем кольца Рашига пропитанные маслом; 2-я ступень ультрафиолетовый фильтр, для биологической очистки; 3-я ступень электрический фильтр. Фильтры типа ФЭ собираются из унифицированных ячеек размерами мм. Предложенная схема вентиляции удовлетворяет требованиям ОСТа Затраты по сравнению с другими проектами невысоки, при большом ресурсе работы оборудования. Надо отметить, что в настоящее время на предприятиях, для обеспечения соответствующего класса чистоты используют волокнистые фильтры «ЛАЙК». Фильтры этого типа имеют следующие недостатки: 1. Структуру фильтра представляет собой тончайшие волокна, которые имеют свойство деструктироваться и попадать в готовый продукт. По этой причине брак иногда достигает 40 %. 2. Принцип работы волокнистых фильтров основывается на поглощении частиц по всей глубине фильтра, то есть ресурс работы таких фильтров строго ограничен. Ресурс фильтра «ЛАЙК» составляет всего 600 часов. 3. Замену необходимо производить раз в 2 3 месяца. Фильтр, отработавший срок службы, восстановлению не подлежит. 4. Фильтр, обладает большим гидравлическим сопротивлением. Разработана компоновочная схема очистной установки и привязка ее к технологическому процессу.
213 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 213 остановимся на геометрическом факторе установки отношении экспериментального объема к его поверхности. В работе [2] показано, что в предельных условиях воспламенения аэровзвеси существенное значение имеют теплопотери излучением, доля которых определяется максимально допустимой длиной свободного пробега излучения. В свою очередь теплопотери излучением зависят как от размера реакционного объема экспериментальной установки, так и от его формы. Цель данной работы в определении влияния геометрического фактора реакционного объема экспериментальной установки на величину теплопотерь излучением а, следовательно, на величину НКПР. Рассмотрим случай, когда воспламенение аэровзвеси происходит в центре объема произвольной формы, с равномерно распределенной концентрацией частив Результаты рассуждений не изменятся, если воспламенение аэровзвеси будет происходить в любом месте объема. Так как фронт пламени в аэровзвеси, при определенных размерах частиц, имеет ячеистую структуру [3], то будем считать, что теплопередача излучением от фронта пламени в предпламенную область осуществляется в виде потока параллельных лучей. Для случая полного поглощения энергии излучения, падающего на поверхность частицы и потока, состоящего из параллельных лучей, имеем уравнение поглощения излучения аэровзвесью [4]: x Nσ x L 0e 0e Φ = Φ = Φ, (1) где Ф 0 энергия излучения; х толщина слоя поглощения; у площадь сечения поглощения; N количество частиц в единице объема; L длина свободного пробега излучения. При постоянстве у и N, х характеризует долю поглощения излучения аэровзвесью и, соответственно, долю свободного прохождения потока излучения. Толщина слоя поглощения не является постоянной величиной, а зависит от геометрической формы взрывного сосуда и его размеров. Для нашего случая х есть расстояние от центра объема произвольной формы до поверхности, ограничивающей этот объем, из уравнения (1) следует, что в том направлений, в котором х меньше, доля поглощения излучения аэровзвесью меньше. Кроме того, то излучение, которое выходит за пределы объема, уже не может влиять на состояние аэровзвеси, оно является чистыми потерями. Таким образом, для того чтобы установить соотношение между количеством тепла, поглощенного аэровзвесью, и величиной теплопотерь излучением в реакционной камере той или иной экспериментальной ус-
214 214 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè тановки, необходимо в формулу (1) подставлять определенное значение текущей координаты х эф. В качестве первого приближения, значение х эф можно определить, исходя из следующих соображений (без учета объема, занимаемого частицами и площади тени частиц). Геометрическим местом всех расстояний является взятый нами объем реакционной камеры экспериментальной установки. Геометрическое место точек выхода лучей из объема есть поверхность, ограничивающая этот объем и будет поверхность реакционной камеры экспериментальной установки. Поэтому: V xэф = ; S где V объем занимаемый аэровзвесью; S поверхность, ограничивающая облако аэровзвеси. В этом случае формула (1) примет вид: σ Nxэф 0e 0 V SL Φ = Φ = Φ e. (2) Из формулы (2) следует, что чем больше реакционный объем экспериментальной установки, тем больше вероятность поглощения излучения, тем меньше теплопотери излучением. И наоборот, чем больше поверхность, тем больше вероятность свободного выхода излучения за пределы облака аэровзвеси, тем больше теплопотери излучением. Решением вариационной задачи по отысканию геометрической фигуры, обладающей максимальным объемом при минимальной поверхности, является сфера. Следовательно, реакционная камера экспериментальной установки в виде сферического сосуда имеет наименьшую вероятность свободного выхода излучения, то есть имеет минимальную величину теплопотерь. Учитывая то обстоятельство, что в сферической камере создание равномерной концентрации аэровзвеси встречает технические трудности, необходимо подобрать геометрические параметры реакционной камеры экспериментальной установки другого типа. Решение вариационной задачи приводит к выводу, что из всех фигур (куб, цилиндр, конус и т. д.) цилиндр имеет максимум отношения объема к поверхности, причем экстремум достигается, когда его высота примерно равна диаметру. В этом случае имеем: 1 xэф = R, (3) 3 где R радиус основания цилиндра.
215 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 215 В экспериментальной установке с реакционной камерой цилиндрической формы (типа трубы) возможности создания аэровзвеси контролируемой концентрации много шире (импульсный, гравитационный и др.) по сравнению с сосудом сферической формы. Таким образом, при определении НКПР следует использовать установку с реакционной камерой цилиндрической формы, высота которой равна диаметру. Для этого случая уравнение поглощения излучения в объеме аэровзвеси будет иметь вид: 0 R 3L Ф = Ф e, (4) Формула (4) позволяет сделать следующие выводы: увеличение размера реакционной камеры экспериментальной установки (R) приводит к уменьшению теплопотерь излучением и, как следствие этого, к уменьшению НКПР. Последнее нетрудно доказать, исходя из результатов работы [2]. В ней показано, что предельными условиями воспламенения аэровзвеси являются такие условия, при которых реализуется постоянная доля потери тепла излучением, определяемая L = const. Следовательно: Nσ V = const S и для строго фиксированного значения размера частиц имеем: NV const S =, (5) Отсюда, следует, что при увеличении габаритов реакционной камеры установки концентрация частиц N может быть уменьшена, то есть НКПР уменьшается. Преобразования (5) приводят к зависимости величины НКПР, от геометрического фактора реакционной камеры экспериментальной установки: MSV 0 0 M =, (6) VS0 где М величина НКПР для установки с переменными габаритами V и S; М 0 величина НКПР в установке с габаритами V 0 и S 0. Расчет пo формуле (6) находит не только качественное, но и количественное подтверждение в работах [4, 5]. В [4] на примере аэровзвеси порошка титана дисперсностью мкм показано, что при увеличение объема камеры от 0.33 до 21.6 л НКПР сни-
216 216 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè Таблица 1. Зависимость НКПР титана дисперсностью мкм от геометрического фактора установки Диаметр камеры, НКПР, г/м Высота, см V/S, см 3 см Эксперимент, [4] Расчет. (6) Примечание: В таблице 1 экспериментальные значения взяты из графика [4]. Таблица 2. Экспериментальные и расчетные значения НКПР в зависимости от диаметра реакционной камеры Наименование аэровзвеси вещества Диаметр реакционной камеры, мм Результаты определения НКПР, г/м 3 Расчет Расчет жается, а давление взрыва увеличивается, причем наиболее резкое изменение этих величин происходит в диапазоне объемов камер от 1 до 4 л. При этом использовались металлические герметичные камеры с импульсным распылением порошка. В работе [5] изучалось влияние диаметра реакционной камеры на предел воспламенения аэровзвесей; использовались стеклянные камеры диаметром 0.055, 0.105, 0.14 м, высотой 2 м. У верхнего конца камеры располагался шнековый пылегенератор, который практически закрывал ее сверху; снизу, у открытого конца, находился источник зажигания нихромовая спираль. Особое внимание обращают на себя существенные методические различия в определении экспериментальных величин НКПР в работах [4, 5]. Сравнительные данные по расчетным и экспериментальным значениям НКПР приведены в таблицах 1 и 2. Анализируя таблицы 1 и 2 следует отметить удовлетворительное совпадение расчетных величин НКПР по формуле (6) с экспериментальными данными, полученными в различных методических условиях: по давлению, материалу реакционных камер установок, способу распыления порошков. Однако следует иметь ввиду, что выражение (6) имеет ограни — Эксперимент Эксперимент Эксперимент Расчет Алюмомагний ПАМ Магний МПФ
217 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 217 ченный характер из-за приближенного значения х эф, при вычислении которого не учитывался объем занимаемый частицами и площадь тени частиц. Таким образом, выражение (6) показывает, что при сопоставлении различных экспериментальных исследований по НКПР необходимо обращать внимание на геометрический фактор реакционных камер установок, в которых он определяется. Установленная закономерность уменьшения величины НКПР при возрастании геометрического фактора имеет наиболее существенное значение для решения вопросов безопасности технологических процессов, связанных с переработкой порошкообразных материалов. В медицинской промышленности на ряде производств используются в качестве катализаторов металлы и сплавы на их основе в виде порошков. Поэтому необходимо разрабатывать мероприятия, устраняющие в местах пылевыделения образование облака пыли неограниченных размеров, в противном случае возрастает взрывоопасность процесса в результате резкого уменьшения НКПР. Данная закономерность (6), полученная на металлических порошках, может быть перенесена на (органические) порошки лекарственных препаратов и их полупродукты. Список литературы 1. Воробьев Е. И. Горение и проблемы тушения пожаров. М.: С , Земский Г. Т. Пожарная профилактика. Выпуск 12, М.: С , Льюис Б., Эльбе Г. Горение, пламя и взрывы в газах. М.: Мир, 1968., 140 с. 4. Предупреждение внезапных воспламенений порошков и взрывов газодисперсных систем. Киев: Наукова думка, С Яшин В. Я. Пожаровзрывоопасность веществ и материалов. В сб. Выпуск 1, М.: С
218 218 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè УДК : Ôàçîâûé âçðûâ íàòðèÿ ïðè åãî âçàèìîäåéñòâèè ñ âîäîé А. И. Сечин, В. Я. Яшин Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò, Òîìñê В статье показана аналогия между взрывом сфероида по Хвольсону и взрывом натрия при его взаимодействия с водой. Показано, что причиной фазового взрыва натрия в воде является дискретный характер взаимодействия его с водой. Экспериментально показано, что при взаимодействии натрия с водой скорость нагрева натрия превышает 20 С/с. Визуальными наблюдениями установлено, что цвет облака продуктов взрыва, образованного в объеме воды, имеет пурпурно-красную окраску паров натрия. Результаты работы по натрию рекомендуется распространить на все щелочные металлы. В [1] было экспериментально определены давления взрыва, возникающие при взаимодействии натрия с водой. Свободный объем бомбы заполнялся воздухом или гелием. В [2] было показано, что взрывное взаимодействие натрия с водой непосредственно не связано с окислительно-восстановительными реакциями в системе натрий вода, а обусловлено фазовым взрывом натрия в результате его перегрева. Существует несколько трактовок понятия перегретой жидкости. Для объяснения взрывного взаимодействия натрия с водой мы используем следующее понятие. Перегретая жидкость это такое состояние вещества, когда оно по своим параметрам должно быть газом, но по своим свойствам продолжает оставаться жидкостью. Это состояние не является абсолютно устойчивым. При небольшом внешнем воздействии на систему она быстро переходит в ближайшее устойчивое состояние [3]. Характер небольшого внешнего воздействия на систему уточним, исходя из современного понятия перегретой жидкости как частного случая метастабильного фазового состояния. Метастабильное фазовое состояние это не вполне устойчивые состояния системы из большого числа частиц, способной к фазовому переходу первого рода. Система устойчива по отношению к малым (непрерывным) изменениям термодинамических параметров, но проявляет неустойчивость при возникновении в ней тем или иным путем конкурирующей фазы [4].
219 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 219 Интересные сведения о ранних наблюдениях перегрева жидкости приведены в [5]. Чтобы яснее представить механизм фазового взрыва натрия при его взаимодействии его с водой дадим полное описание взрыва сфероида по Хвольсону (ниже, мы проведем аналогию между фазовым взрывом натрия и взрывом сфероида). «Если опустить несколько капель жидкости на горизонтальную поверхность твердого тела, нагретого до температуры, которая значительно выше точки кипения жидкости, то последняя, не закипая, принимает форму, закругленную с боков, а при малых количествах жидкости форму сплюснутого шара или сфероида. Оказывается, что при этом жидкость (вода, ртуть, эфир) испаряется довольно медленно. Когда твердое тело охлаждается и достигает некоторой температуры, лежащей, однако, еще значительно выше точки кипения жидкости, эта последняя внезапно и с взрывом закипает, причем часть ее разбрызгивается во все стороны. Было установлено, что сама капля поддерживается упругостью слоя пара, образующегося под нею: вследствие своей дурной теплопроводности этот пар защищает жидкость от непосредственного действия теплоты. Было также установлено, что сфероид колеблется в вертикальном направлении и его соприкосновения с горячей поверхностью имеют случайный характер. Далее Н. А. Гезехаус установил, что просвет между сфероидом и горячей поверхностью увеличивается с повышением температуры твердого тела. Жидкость, несомненно, поддерживается паром, ее температура, вообще говоря, не очень отличается от температуры кипения» [5]. На наш взгляд, кажущееся противоречие, что сфероид взрывается, когда твердое тело охлаждается, а не нагревается еще выше, можно объяснить «механическим фактором» внешнего воздействия на перегретую жидкость. С понижением температуры твердого тела уменьшается зазор между сфероидом и горячей поверхностью и увеличивается вероятность столкновения сфероида с твердой поверхностью. От «удара» о твердую поверхность внутри объема сфероида происходит нарушение сплошности среды, которое приводит к взрыву сфероида. Более поздними исследованиями [6] было показано, что взрывное вскипание жидкостей при значительных скоростях нагрева (10 С/сек) явление не редкое. При такой скорости нагрева жидкость сильно перегревается (на С) и вскипание носит взрывной характер. При отсутствии в системе готовых и легко активируемых центров кипения взрывное вскипание жидкости также возможно при незначительных тепловых потоках [7].
220 220 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè В частности, известно, что кипение жидких щелочных металлов представляет собой довольно неустойчивый процесс [8]. Тем не менее, имеются экспериментальные работы по взрывному вскипанию натриевого теплоносителя, которое зависит от температуры перегрева натрия по отношению к температуре кипения [9]. В работах по исследованию перегрева натрия [10, 11] описано влияние на перегрев различных факторов, приведены результаты экспериментальных исследований перегрева натрия. Но экспериментальные данные по максимально зафиксированным перегревам существенно отличаются. Неопределенность радиуса центра парообразования и возможное влияние трудно определимых факторов, таких как состояние растворенных газов, распределение углублений по поверхности и смачивание в зоне углублений [12], затрудняют теоретическое определение перегрева. Отметим общее положение всех экспериментальных работ по определению предельного перегрева, вообще [12] и в частности натрия [7], которое заключается в многократной деактивации зоны нагрева одного и того же образца от центров парообразования. Так, например, в работе [7] порядок опыта был следующим: натрий охлаждался после предыдущего вскипания ниже температуры кипения, а затем нагрев со скоростью 4 С/сек, вскипание и кипение. Из рассмотренного выше материала, очевидно, что перегрев натрия с последующим взрывным вскипанием как событие имеет реальную основу. Данная работа проведена с целью показать, что это событие возможно и при взаимодействии натрия с водой. Поскольку при этом отсутствует возможность повторно экспериментировать с одним и тем же образцом натрия и трудно остановить реакцию на определенном этапе ее протекания (технически сложно «заморозить» реакцию, так как она начинается при 98 С [13, 14]), то для построения физической картины взаимодействия натрия с водой обратимся к мысленному эксперименту, который лишен недостатков реального эксперимента. Мысленный эксперимент проведем, опираясь на законы физики, химии и термодинамики. Возьмем длинную трубку малого диаметра с проницаемыми для газовой фазы стенками. С одной стороны заполним трубку водой, с другой металлическим натрием. Вода и натрий в трубке разделены друг от друга непроницаемой перегородкой. Расположим трубку вертикально таким образом, чтобы внизу оказался натрий, а вверху вода, обеспечив тем самым взаимное «притяжение» за счет разности плотностей, когда
221 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 221 мы убираем перегородку. В пределе систему натрий вода можно представить в виде бесконечного вертикального луча. В начальный момент, когда мы убираем перегородку, происходит точечный контакт натрия с водой, в результате которого образуется водород и гидроксид натрия. Естественным образом от точки контакта в обе стороны начинает распространяется тепловое возмущение: происходит рассеивание теплоты химической реакции в соответствии с термическим сопротивлением воды, металла, гидроксида натрия, с вкрапленным в него водородом. Поскольку теплопроводность водяного пара, водорода и кислородсодержащих соединений натрия на несколько порядков ниже теплопроводности самого металла [15], то естественно, теплота химической реакции пойдет в основном на нагрев металла. Но самый важный результат мысленного эксперимента состоит в том, что с момента образования гидроксида натрия практически мгновенно прекращается взаимодействие натрия и воды. Процесс взаимодействия возобновится только тогда, когда произойдет полная десорбция водорода с поверхности гидроксида и гидроксид растворится в воде. Следовательно, взаимодействие натрия с водой протекает дискретно. Важность установленного факта заключается в том, что дискретность взаимодействия натрия с водой является основной причиной взрывного вскипания натрия. Одним из многих следствий дискретности взаимодействия натрия с водой является тот факт, что это взаимодействие происходит в режиме теплового удара. Всплеск температуры в зоне контакта натрия с водой сменяется не менее резким понижением температуры до температуры холодной воды (вернее, пара) в момент растворения ею «последнего» мономолекулярного слоя гидроксида натрия, покрывающего металл. В связи с этим колебания температуры внутри образца носит циклический характер (в этом можно усмотреть признаки аналогии взрыва сфероида по Хвольсону). Покажем, каким образом дискретность взаимодействия натрия с водой вызывает фазовый взрыв натрия. Сосредоточим внимание на пограничном слое между водой и натрием. При этом опустим промежуточные стадии, когда вода взаимодействует с твердым натрием, с жидким натрием, когда пар взаимодействует с жидким натрием, а перейдем к случаю взаимодействия пара воды с паром натрия. Известно [16], что парообразная вода не взаимодействует с парами натрия и поэтому наш мысленный эксперимент должен был остановиться, когда пар воды, растворив последний слой гидроксида натрия, столкнулся бы с не успевшим сконденсироваться паром натрия. Однако в нашем мысленном эксперименте реакция натрия с водой не только про-
222 222 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè текает до конца, но и показывает, как это осуществляется в реальных условиях через оксид натрия. Рассмотрим момент, когда натрий нагрет почти до температуры кипения. В этом случае система вода натрий будет состоять из следующих слоев (сверху вниз): холодной воды, пара воды, твердой пленки гидроксида натрия, жидкого гидроксида натрия, твердого оксида натрия, прослойки пара натрия и жидкого натрия и водорода, диффундирующего в сторону воды от зоны разложения гидрида натрия. Известно, что при температуре 450 С натрий взаимодействует с гидроксидом натрия с образованием оксида натрия и гидрида натрия, который, практически не успев образоваться, разлагается на водород и натрий. Диффундируя через оксид натрия, водород, захватывая с собой вновь образовавшийся жидкий натрий и пары натрия, проникает в жидкий гидроксид натрия. Продираясь через оксид, водород очищается от жидкого натрия, «металлизируя» тем самым поверхность оксида. Пузырек водорода, проходя свободно через жидкий гидроксид, аналогичным образом очищает себя от жидкого гидроксида и жидкого натрия, сконденсированного из пара за время продвижения пузырька водорода, когда этот пузырек проникает в водную среду через твердую пленку гидроксида, закрывая тем самым за собой «форточку», через которую он проникает в воду. «Полируя» поверхность пленки гидроксида, водород затрудняет проникновению воды внутрь объема. В то же время, оставляя за собой вкрапления металла в гидроксиде, он вносит дополнительный температурный хаос в систему. Поскольку вода, растворяя гидроксид и наталкиваясь на вкрапления металла, вызывает микро взрывы, которые разрушают слой гидроксида, тем самым ускоряя процесс продвижения воды к натрию. Соприкасаясь с «металлизированной» поверхностью оксида натрия, вода вызывает всплеск температуры внутри объема натрия, нагретого до температуры плавления оксида (1190 К) от поступающего из зоны реакции тепла химической реакции через твердый слой оксида натрия (сравните с условиями взрыва сфероида по Хвольсону). Затем все повторяется, пар воды растворяет гидроксид натрия и, «обнажая» оксид натрия, экзотермически с ним взаимодействует и так далее. Тем, что пары воды, растворив последний мономолекулярный слой гидроксида натрия, наталкиваются на оксид натрия, с которым они взаимодействуют, вместо индифферентных паров натрия, снимается всякое ограничение на протекание реакции натрия с водой до конца. Таким образом, основной причиной прохождения реакции натрия с водой до конца является то обстоятельство, что между парами компонен-
223 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 223 тов реакции образуется твердый слой оксида натрия. В этом случае, чтобы дойти до конца, реакция не «ждет» конденсации того или иного компонента, как это отмечается в [16]. Проведение мысленного эксперимента помогает понять отсутствие фазового взрыва воды. Десорбирующийся с твердой поверхности гидроксида водород является тем спусковым механизмом, который не позволяет ей вскипать взрывообразно. Более тщательный анализ мысленного эксперимента показывает, что того количества пероксида натрия, которое может образоваться за счет процесса дисмутации оксида натрия, достаточно только на создание дополнительного теплового удара (в результате экзотермической реакции пероксида с натрием) на натрий, который перегрет до температуры плавления оксида натрия. К тому же, по температурным условиям образования пероксида, он должен возникать на внешней по отношению к натрию стороне оксида натрия, что уменьшает вероятность контакта натрия с ним. В дискретности взаимодействия натрия с водой (вернее, в циклическом нагреве и охлаждении натрия через твердую пленку его кислородных соединений) мы усматриваем глубокую аналогию с экспериментами со сфероидом по Хвольсону. Циклические изменения температуры натрия приводят к флуктуациям плотности в нем и, как следствие, к взрывному вскипания, т. е. играет роль «механического фактора», упомянутого выше. Физическую картину взаимодействия натрия с водой (мысленный эксперимент) косвенно подтвердим экспериментами по замеру температуры в объеме натрия, помещенного на дно цилиндра с водой. При проведении данных экспериментов мы предполагали, что королек термопары, помещенный в центр образца, находится там от начала взаимодействия натрия с водой до полного его завершения. Вследствие трудностей, связанных с проведением непосредственного фотографирования процесса, это предположение не имеет до настоящего времени прямого экспериментального подтверждения (по этой причине к экспериментам по замеру температуры внутри натрия мы относимся как к качественным экспериментам. Однако, расчеты показывают, что вероятность (отношение объема образца к объему футляра из сетки ограничивающего «свободу движения образца») расположения королька термопары внутри объема натрия изменяется от 1 (в начальный момент реакции) до 1/6 (к моменту взрыва образца натрия). Колебания температуры до 100 С и более в объеме натрия, получен-
224 224 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè ные в экспериментах, говорят о том, что взаимодействие натрия с водой действительно носит дискретный характер. Поэтому его (взаимодействие) можно отнести к классу периодической реакции (ритмической реакции), которая обуславливается попеременным образованием и разрушением гидроксидной пленки на металле. Разрушение гидроксидной пленки происходит как снаружи из-за растворения ее водой, так и изнутри за счет реакции водорода и натрия за счет реакции водорода и натрия с гидроксидом [17]. Таким образом, дискретность взаимодействия натрия с водой действительно объясняется тем, что образующийся в реакции гидроксид натрия и водород изолируют натрий от воды на определенное время («период колебания»). По мере увеличения растворимости гидроксида натрия в воде с повышением температуры [18] возрастает амплитуда и частота взаимодействия натрия с водой. То есть дискретность взаимодействия значительно меняется со временем. Следует добавить, что отсутствие сферической симметрии в реальных условиях взаимодействия натрия с водой усложняет ситуацию из-за развития гидродинамической неустойчивости, которая вносит неопределенность в периодичность процесса. Напомним, что наряду с «гидроизолирующим» эффектом пленка гидроксида с адсорбированным на ней водородом обладает теплоизолирующим эффектом, поскольку теплопроводность этой пленки на два порядка меньше теплопроводности металла. К этому следует добавить действие оксида натрия, напоминающее действие обратного клапана, а именно: теплоизолируя натрий от холодной воды, он свободно пропускает в натрий тепло от реакции с водой (особенно, когда натрий и воду отделяет мономолекулярный слой оксида). В целом, дискретный характер взаимодействия натрия с водой «раскачивает» и без того неустойчивую от перегрева систему (натрий в метастабильном состоянии), вызывая тем самым фазовый взрыв натрия. В этом мы видим аналогию с «механическим фактором» в экспериментах по Хвольсону, приведенных выше. Непосредственным подтверждением дискретности взаимодействия натрия с водой, на наш взгляд, служат затухающие колебания вертикального движения кусочка натрия в двухслойной смеси, состоящей из воды внизу и индифферентной по отношению к натрию жидкости сверху (толуола или керосина). Визуальные наблюдения за поведением кусочка натрия в этой смеси в пробирке показывают, что, погружаясь вглубь индифферентной жидкости натрий при соприкосновении с водой отскаки-
225 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 225 вает от нее, как теннисный мяч от стола. После того, как произойдет охлаждение кусочка и полная десорбция водорода с его поверхности, кусочек снова погружается вглубь индифферентной жидкости. При этом в зависимости от навески образца натрия происходят различные по высоте колебательные движения кусочка натрия. Если взять сравнительно малый образец (габаритный размер значительно меньше диаметра пробирки), то он совершает практически одинаковые по высоте колебательные движения без видимой задержки в пограничном слое между индифферентной жидкостью и водой. То есть, маленький кусочек натрия при каждом цикле своего движения мгновенно отскакивает от поверхности воды, и так продолжается до полного расходования натрия. Если же взять большой образец (габаритный размер кусочка соизмерим с диаметром пробирки), то кусочек совершает затухающие вертикальные колебания. Затухающие вертикальные колебания (уменьшение амплитуды вертикального движения до нуля) кусочка натрия обусловлены тем, что гидроксид натрия адсорбируется пограничной с водой поверхностью индифферентной жидкости в виде белой сплошной пленки, тем самым гидроксид препятствует проникновению воды к поверхности металла, уменьшая скорость протекания реакции. Уменьшение скорости реакции приводит к понижению скоростей выделения тепла и образования водорода, что приводит к ослаблению архимедовой и флотационной сил выталкивания кусочка натрия на поверхность жидкости и увеличению длительности спокойного положения кусочка натрия в пограничном слое. После того, как вода растворит гидроксид натрия, кусочек мгновенно подскакивает, затем опускается и снова «ложится» на адсорбированный слой гидроксида, «дожидаясь очередной порции воды». Удивительным фактом этого визуального эксперимента является то, что как бы долго не находился кусочек натрия без видимого движения в пограничном слое (практически на «поверхности» воды) реакция взаимодействия протекает до полного расходования натрия. В первом случае (малый размер кусочка натрия) сплошной пленки гидроксида натрия, адсорбированного индифферентной жидкостью, просто не образуется. Прямым доказательством фазового взрыва натрия при его взаимодействии с водой, на наш взгляд, является отсутствие взрыва натрия навеской в 1 грамм, помещенного в футляр из металлической сетки, в котором взрывается натрий навеской в 2 грамма. Если же 1 грамм натрия поместить в тесный футляр из сетки (объем футляра равен объему куска натрия), то взрыв натрия в воде происходит. В первом случае, по всей веро-
226 226 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè ятности, наблюдается эффект «смывания» водородо-паровой фазы и пленки гидроксида натрия с поверхности металла в результате свободного движения кусочка внутри просторного футляра, взаимодействие натрия с водой в этом случае приближаются к непрерывному процессу (обратите внимание на понятие метастабильного фазового состояния). Ясно, что мы не можем уменьшать навеску натрия и объем футляра до бесконечности, так как работа образования новых фаз (движущаяся сила вскипания жидкости) в реальных системах может быть представлена в виде суммы двух слагаемых [19]: работы Гиббса, зависящей от механизма процесса и поправки, зависящей от размеров системы (масштабный фактор) и условий протекания процесса. Необходимость введения поправки на объем объясняется тем обстоятельством, что образование новой фазы по теории Гиббса предполагает, что несмотря, на большую величину системы, равновесие в ней устанавливается практически мгновенно, так что вся система взаимодействует с образовавшимся зародышем. В большинстве случаев [19] зародыш «успевает» взаимодействовать лишь со своим ближайшем окружением, так что фактический объем системы зародыш среда намного меньше объема, приходящегося на один зародыш. Величина поправки на объем (масштабного фактора) при этом возрастает. Фактический объем системы зародыш среда и величина поправки на объем зависят от скорости формирования зародыша, и факторов, определяющих скорость установления равновесия: коэффициентов диффузии и самодиффузии, теплопроводности и упругих свойств среды. Все это существенно в нашем случае дискретного взаимодействия натрия с водой. Доказательством взрывного вскипания натрия может служить высокая скорость подвода тепла к натрию за счет реакции его с водой. Теория гласит [4, 20], что быстрый нагрев жидкости, как правило, приводит к взрывному кипению ее даже при наличие готовых центров парообразования. Из упомянутой выше работы [7] следует, что для взрывного вскипания натрия достаточно нагревать его со скоростью 4 С/сек. Простые эксперименты по замеру температуры в центре кусочка натрия, на который падает по 3 капли за 5 секунд, показали, что при взаимодействии натрия с водой скорость нагрева натрия превышает 20 С/сек. Окончательным доводом в пользу фазового взрыва натрия при его взаимодействии с водой является результаты визуальных наблюдений за процессом взрыва натрия как в трубе, наполненной водой, так и в бомбе постоянного объема. При этом было обнаружено, что взрыв натрия ассоциируется с появлением багрово-красного «пламени». Известно [16, 17],
227 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» 227 что пары натрия в проходящем свете имеют пурпурно-красную окраску. Также известно, что пары натрия в пламени горелки окрашены в желтый цвет, пламя при взрыве гремучей смеси практически бесцветно. Визуальные наблюдения за процессом воспламенения натрия на воздухе показывают, что при горении натрия цвет пламени имеет ослепительно белую с желтым оттенком окраску. Таким образом, дискретный характер взаимодействия натрия с водой является для перегретого натрия той «булавкой, при падении которой могут разрушиться такие большие и сложные системы, как земная кора, рынок акций и экосистема [21], поскольку любая система, находящаяся в метастабильном фазовом состоянии, устойчива к малым и только к непрерывным изменениям термодинамических параметров (по определению метастабильного состояния). Установленный механизм фазового взрыва натрия при его взаимодействии с водой позволяет утверждать, что фазовый взрыв возможен и при взаимодействии других щелочных металлов с водой. Этот вывод основан на следующих положениях: 1. Щелочные металлы представляют собой пример семейства гомотопических элементов, прототипом которых является литий [16]. 2. Вещества с одинаковым (близким) параметром образуют группу термодинамически подобных веществ [22]. 3. Не существует каких-либо физических ограничений на использование метода термодинамического подобия для метастабильных состояний [20, 23, 24]. Таким образом, следует расширить границы применимости практического вывода [1]: для предотвращения взрыва щелочного металла в воде нельзя использовать метод заполнения аппарата инертным газом. Список литературы 1. Яшин В. Я., Земский Г. Т. Взрывное взаимодействие натрия с водой.// Пожаровзрывобезопасность, 1, С Корольченко А. Я. и др. К вопросу о механизме взрыва при взаимодействии натрия с водой. Пожаровзрывобезопасность, 2, Матвеев А. Н. Молекулярная физика. М. «Высшая школа», 1987, 360 с. 4. Скрипов В. П. Метастабильная жидкость. М., «Наука», 1972, 312с. 5. Хвольсон О. Д. Курс физики. Т. 3, С-Петербург, Издание К. Л. Риккера, 1905, 720 с.
228 228 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè 6. Скрипов В. П., Павлов П. А. Взрывное вскипание жидкостей и флуктуационное зародышеобразование. Теплофизика высоких температур, 8, 4, 1970, с Леонов А. И., Пресняков В. Ф. Предельный перегрев натрия при вскипании. Теплофизика высоких температур. 10, 1, 1972, с Петухов Б. С., Зейгарник Ю. А. Кипение жидких щелочных металлов в трубках. Теплофизика высоких температур. 8, 2, 1970, с Пресняков В. Ф. О температуре вскипания перегретых жидкостей. 8, 2, 1970, с Субботин В. И., Сорокин Д. Н., Кудрявцев А. П. Атомная энергия. 28, 2, Pinchera G., Tomassetti G., Farello G. Colloque Euromech, 7, Grenoble, 1968, c Падерин И. М., Усов В. С., Ермаков Г. В. Кинетика вскипания перегретой жидкости в присутствии пористой и гладкой поверхностей. Теплофизика высоких температур. 32, 6, 1994, с Пожаровзрывоопасность веществ и материалов и средства их тушения. Справ. изд. в 2 книгах / А. Н. Баратов, А. Я. Корольченко, Г. Н. Кравчук и др. М.: Химия, 1990, 880 с. 14. М. Ситтиг. Натрий, его производство, свойства и применение. Госатомиздат, М. 1961, 440 с. 15. Теплопроводность твердых тел. Справочник / А. С. Охотин. М.: Энергоатомиздат, 1984, 320 с. 16. С. А. Щукарев. Неорганическая химия. Т. 1. Издательство «Высшая школа». М с. 17. Некрасов Б. В. Основы общей химии. Т. 1, 2. М «Химия» с. (т.1), 688 с. (т.2). 18. Перельман В. И. Краткий справочник химика. М. Л.: Химия, 1964, 624 с. 19. Русанов А. И. Фазовые равновесия и поверхностные явления. Л. Химия, 1967, 388 с. 20. Теплофизические свойства жидкостей в метастабильном состоянии. Справочник /В. П. Скрипов, Е. Н. Синицын, П. А. Павлов и др. М.: Атомиздат, 1980, с. 21. Бак Пер, Чен Кан. Самоорганизованная критичность // В мире науки. М.: Мир, 1991, 3. С Филиппов Л. П. Подобие свойств веществ. М.: МГУ, Спирин Г. Г., Черезов А. Н. Ударное вскипание жидкости около импульсного источника. Теплофизика высоких температур. 19, 2, 1981, с
229 Íàó íî-ïðàêòè åñêàÿ êîíôåðåíöèÿ «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ» Павлов П. А., Скрипов В. П. Ударное вскипание жидкости. Теплофизика высоких температур. 3, 1, с Èññëåäîâàíèå ñòàäèè ïðîìûâêè ãåëÿ ãèäðîêñèäà àëþìèíèÿ, èñïîëüçóåìîãî â êà åñòâå ñîðáåíòà èììóíîáèîëîãè åñêèõ ïðåïàðàòîâ Е. В. Степанова, Д. Е. Шарыгин, Ю. Б. Швалёв Òîìñêèé ïîëèòåõíè åñêèé óíèâåðñèòåò , ã. Òîìñê, ïð. Ëåíèíà, 30, ÒÏÓ, ÕÒÔ Ряд препаратов, содержащих растворимые антигены, выпускается в сорбированном состоянии. Наиболее распространенным неорганическим сорбентом является гель гидроксида алюминия. Гель гидроксида алюминия, производимый в настоящее время в условиях ФГУП НПО «Вирион» (г. Томск), в процессе освобождения от 2 ионов SO 4 подвергается многократным декантациям надосадочной жидкости от сформировавшегося осадка геля. Промывка одной партии геля требует дней, при этом суммарный объем промывных вод составляет 125 литров на литр геля гидроксида алюминия. Целью данной работы являлось исследование процесса промывки геля гидроксида алюминия, полученного в соответствии с разработанной нами технологией [1]. Полученный гель гидроксида алюминия отмывали до полного удаления избыточного содержания ионов SO 4 2, которое, согласно [2], не должно превышать 0.2 мг мл 1. Данный показатель был достигнут после 5-кратной промывки и, как видно из табл. 1, составил 0.08 мг мл 1, при этом суммарный объем промывных вод составил 12 литров на 1 литр геля гидроксида алюминия. Таким образом, из полученных результатов следует, что разработанная технология геля гидроксида алюминия позволяет снизить суммарный объем промывных вод почти в 10 раз, продолжительность процесса промывки сокращается в 4 раза. Список литературы 1. Пат Россия, С1 (7 А 61 К 33/08). Заявл ; Опубл Фармакопейная статья. Гель алюминия гидроксида. ФС ВС 91 (от ).
232 232 Ñåêöèÿ III. Ïðîöåññû è àïïàðàòû è îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû â õèìèêî-ôàðìàöåâòè åñêîé ïðîìûøëåííîñòè вместе с воздухом других примесей, что нарушает требуемую стерильность производства. Отсюда возникает необходимость интенсификации процесса промывки, т. е. сокращение времени стадии промывки, улучшение качества готового продукта и сокращение объема промывных вод. Анализируя литературные данные, можно сделать вывод о том, что промывку суспензии целесообразно проводить при интенсивном механическом перемешивании. Это объясняется тем, что процесс перемешивания способствует интенсификации диффузионного процесса освобождения геля от сульфат-ионов, облегчению механического разрушения агрегатов, а также удалению образующихся в результате реакции пузырьков газа (CO 2 ) из тупиковых внутреагрегатных пор. Проведенные эксперименты показали, что применение интенсивного механического перемешивания приводит к сокращению времени промывки, улучшению качества готового продукта и значительному снижению объема промывных вод.
233 ÀËÔÀÂÈÒÍÛÉ ÓÊÀÇÀÒÅËÜ ÀÂÒÎÐÎÂ À О. А. Аврамчик 147 Р. А. Агзамова 113 Ю. А. Акенеев 149 Э. Р. Акчурина 202 Л. С. Анисимова 173, 177 Г. А. Арбит 81 Р. Р. Ахмеджанов 44, 82 Á В. Н. Баева 113 М. А. Баймурзина 92 А. А. Бакибаев 44, 82, 121 Н. В. Башкатова 93 М. Д. Белянин 119 А. А. Беушев 96 Ю. А. Бирюков 192 В. Л. Бисмильдина 113 Л. Н. Богданов 192 В. В. Бочкарев 195 О. Н. Бояринцева 51, 100 Е. Л. Быстрицкий 44, 121 Н. Н. Бычихина 104 Бьянг Се Квон 109 Â В. В. Васильев 149 Т. Н. Волгина 202 И. М. Волкова 89 Ã А. С. Гаврилов 153, 197, 199 Я. Г. Гелиш 192 С. Б. Германов 60, 70, 116 О. Л. Германова 60, 70, 116 Э. Р. Гиматдинова 195 Т. С. Глызина 156 Л. Г. Горохова 113 М. В. Гуляев 205 Е. В. Гусельникова 153, 197 Ф. В. Гусс 60, 70, 192 Н. Ю. Гущина 164, 166 Ä А. А. Демиденко 192 Т. Ф. Демчук 70 Н. А. Денисова 70, 116 О. Н. Дмитриева 192 А. В. Душкин 56 Е. В. Дьяконова 40 Æ И. И. Жерин 81 И. С. Жумадильдаева 113 Ç И. В. Залукина 199 Т. Ю. Занина 38 È Р. А. Иванова 102 В. Л. Ивасенко 202 Г. А. Идиатулина 171 Р. Н. Исаев 159, 162 А. В. Ишков 159, 162 Ê Ю. А. Карбаинов 93, 147 Л. А. Каюкова 111 О. Н. Клубачук 109 В. Ф. Князева 104 Ю. Ф. Кобзарь 81 Н. А. Колпакова 156, 174 В. В. Коньшин 96 Е. И. Короткова 93, 147 Н. Д. Кречетова 104 А. Г. Крупин 81 Ë В. В. Лазарчук 81 М. С. Лукьянова 102
234 234 Àëôàâèòíûé óêàçàòåëü àâòîðîâ Ì Е. А. Мамаева 82 Н. В. Мартынов 98 Н. А. Мартынова 113 А. В. Матвеенко 82 М. В. Мелешко 82 П. Метц 106 Л. М. Моисеева 100, 102 А. П. Мурлышев 81 Н. А. Мухина 34 Í А. Т. Нагирняк 98 Б. Ж. Науырызова 92 Е. А. Нестеров 49 Т. П. Новожеева 44 Л. А. Новокшанова 104 Î Ю. И. Остапович 104 Ï А. Ю. Петров 153, 197, 199 Н. П. Пикула 173 Г. М. Пичхадзе 113 З. Б. Подсевалова 192 И. А. Поплавская 92, 113 К. Д. Пралиев 92, 113 А. В. Пустовойтов 181 Ð В. О. Рогачев 106 Т. В. Романова 54, 100 Ñ Е. А. Савельев 89 Т. И. Савченко 181 А. С. Саратиков 44 Е. Н. Сарычева 164, 166 А. И. Сечин 5, 205, 209, 212, 218 В. А. Сивань 37 З. Д. Скакун 171 А. В. Скарлыгин 121 В. С. Скуридин 49 Г. Б. Слепченко 173 Е. А. Смышляева 174 Е. С. Стасюк 49 Е. В. Степанова 229, 230, 231 Ò Л. Г. Тигнибидина 119 Л. В. Тимощенко 93 Ю. Я. Томаш 81 В. А. Тумашова 70, 171 Ô В. А. Федорчук 177 Л. И. Фещенко 195 В. А. Фомичёв 60 Õ А. И. Хлебников 44, 109 М. М. Чемерис 96 М. П. Чернов 109 Е. В. Чибисов 49 Ø Л. П. Шарова 70, 116 Д. Е. Шарыгин 230, 231, 232 Ю. Б. Швалёв 209, 230, 231, 232 В. В. Шелковников 147 Ù И. А. Щепеткин 109 ß А. Ю. Яговкин 181 В. А. Яновский 121 В. Я. Яшин 212, 218
241 г. Новокузнецк ПРОИЗВОДСТВО И РЕАЛИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНОГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Тел. (3843) , Факс (3843) АНАЛЬГЕТИКИ АНЕСТЕТИКИ АНТИБИОТИКИ АНТИГИСТАМИ ННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНЫ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ДИУРЕТИКИ НЕЙРОЛЕПТИКИ ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ СПАЗМОЛИТИЧ ЕСКИЕ СРЕДСТВА ОТХАРКИВАЮ ЩЕЕ СРЕДСТВО ПРОТИВОПОДАГР ИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО СЕРДЕЧНО — СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА НООТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВОДИАБЕТ ИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО БИОГЕННЫЙ СТИМУЛЯТОР ПРОТИВОСУД ОРОЖНЫЙ ПРЕПАРАТ ПРОТИВООПУХО ЛЕВОЕ СРЕДСТВО
